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허혈성심질환(IHD) 치료에는 β-blocker와 같은 혈역학적 약물이 주로 쓰이고 있으나, 최근에는 심근 에너지 대사를 개선시키는 전혀 다른 새로운 작용 기전을 지닌 Vastinan MR이 주목을 받고 있다. 이에 최근 광주 라마다 호텔에서 개최된 Vastinan MR의 허혈성심질환 치료 효과에 대한 좌담회를 통해 이에 대한 최신 지견들을 살펴봤다.<편집자 주>
좌장 정명호 전남의대 교수
허혈성 심질환(IHD: ischemic heart disease)의 치료에 있어 Vastinan MR의 역할에 대해 살펴보고, 허혈성 심질환(IHD)에 대한 전혀 다른 새로운 작용 기전을 지닌 Vastinan MR의 허혈성 심질환 치료효과에 대한 최신 지견을 살펴 보겠다.
안영근 전남의대 교수
허혈성 심질환의 치료에 있어 Vastinan MR의 역할에 대해 살펴보고, IHD 치료제로서 잘 알려진 ß-blocker, CCB, nitrates와는 다른 metabolic modulator로써 Vastinan MR이 어떤 작용을 하는지 살펴보자. 사실 Vastinan MR은 여러 교과서에서 협심증 1차 치료제로 권고되고 있지는 않지만, 최근 약리 기전에 대한 다양한 연구 결과가 발표됨에 따라 임상에서의 활용도가 더욱 커질 것으로 기대되고 있는 약물이다.
IHD는 주로 고령이거나, 당뇨병, 심부전, 혈관재형성술을 받은 환자에서 주로 발생한다.
허혈성 심질환의 치료 전략
만성 허혈성 심질환은 생활 습관의 조절, 적절한 운동의 병행, 약물요법과 혈관재형성술 등으로 치료를 하고 있다.
허혈성 심질환의 치료전략은 크게 두 가지 방법이 있다. 첫 번째는 산소 공급을 늘리기 위해 관상 동맥을 확장시키는 것이고, 두 번째는 허혈 조직의 산소 요구량을 줄이기 위해 심박수를 늦추거나, 동맥압을 낮추거나 심근의 수축력을 저하시키는 것이다. 허혈성심질환의 가장 대표적인 치료 약물은 ß blocker, CCB, nitrate가 있으며, CCB와 nitrate는 관상동맥 확장을 통해 혈류량을 증가시키는 작용이 있고, ß blocker는 심박수와 심근의 수축력을 저하시키는 효과가 크다.
그러나 심장은 단순한 펌프가 아니고, 에너지 대사를 필요로 하는 장기이기 때문에, 허혈과 같은 대사성 질환의 치료적 접근에 있어 대사 요법(metabolic therapy)이 필요하다.
심근의 에너지 대사
심부전 환자에서의 심근의 에너지 대사에 대한 자세한 연구 결과가 지난 2007년 NEJM에 발표되었다. 이 논문에 따르면 심부전 환자의 심근에서는 지방산과 당을 에너지원으로 잘 활용하지 못하게 되며, PPARα의 역할도 감소하게 된다. 또한 ATP합성과 산소의 소모량, 세포내 creatinine 농도가 감소하는 등 다양한 대사 과정의 이상이 발생하게 된다.
건강한 성인의 심근에서는 당에 의한 ATP 합성이 약 40%, 지방산에 의한 ATP 합성이 약 60%를 차지하고 있다. 그러나 심근의 산소 요구량이 증가하게 되면 이 비율이 변하게 되며, 당에 의한 ATP 합성이 70%, 지방산에 의한 ATP 합성이 30%로 달라지게 된다.
당뇨병이나 허혈성심질환자의 심근 에너지 대사도 이와 유사하다. 초기에는 glucose uptake가 증가하지만 충분한 산소가 공급되지 않는 저 산소증 상태가 계속되면 오히려 해당 과정이 억제되기 때문에 당이 에너지원으로 쓰이는 비율은 더 줄어들게 된다. 반면, 상대적으로 지방산 산화에 의한 ATP 합성이 증가하면서 lipotoxicity 및 lactate acidosis를 초래하게 된다. [그림 1]
즉, 허혈성심질환자에서 초래되는 저산소증 상태에서 발생하는 지방산의 산화가 당과 젖산의 산화를 강력하게 억제하는 작용을 한다. 증가된 지방산산화로 인해 세포의 괴사(apoptosis)와 활성 산소가 증가하게 되고, 미토콘드리아의 에너지 대사에도 영향을 미치게 된다. 이렇게 증가된 지방산의 산화를 저해하기 위해서는 지방산의 산화 과정에서 중요한 역할을 하는 CPT1(Carnitine Palmitoyl- transferase1)을 차단하거나, 직접 지방산산화를 억제하는 두 가지 측면에서 접근할 수 있다. CPT1을 억제하는 약물로는 perhexiline, oxfenicine, malonyl-CoA decarboxylase inhibitors가 있고, 지방산의 산화를 직접적으로 억제하는 약물로는 Vastinan MR과 ranolazine 이 있다.
허혈성심질환 치료에서의 Vastinan MR
Vastinan MR의 화학명은 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine이다. 3-KAT(3-ketoacyl-CoA thiolase) partial inhibitor로 알려져 있으며, FFA의 산화를 직접적으로 억제하여 상대적으로 당과 젖산이 pyruvate를 거쳐 에너지원으로 쓰일 수 있도록 촉진하는 역할을 하게 된다. 실제로 2000년 Circulation에 게재된 논문에 따르면, Vastinan MR 투여 이후 지방산의 산화는 감소하고, 당의 산화는 유의하게 증가하는 것을 알 수 있다. [그림 2]
따라서 기존의 협심증 약물들이 주로 관상동맥 확장이나 심박수, 심근의 수축력을 조절하는 데 비해, Vastinan MR은 이러한 혈역학적 요인에는 전혀 영향을 미치지 않으면서도 항 협심증 작용을 발휘한다는 것이 특징적이다.
결론적으로 Vastinan MR은 심근의 에너지 대사를 개선시키는 독특한 작용 기전에 의해 항-협심증 효과, 심근의 기능 개선, 심근 보호 작용을 기대할 수 있을 것으로 생각된다.
Giuseppe M.C. Rosano
IRCCS San Raffaele, Roma
허혈성심질환의 역학은 변화하고 있다. 15~20년 전에 비해 현재의 허혈성심질환자들은 고령환자가 증가되었고, 당뇨병을 포함한 다양한 동반 질환 등 훨씬 더 치료하기 어렵고 복잡한 양상을 띄고 있다.
따라서 약 20년 전 허혈성심질환 치료를 위해 개발된 β-blockers, CCB, nitrates 등이 현재의 허혈성심질환자에게도 적절한가에 대해 고민해보지 않을 수 없다.
허혈성심질환 치료법과 치료목표
현재 허혈성심질환의 수술 요법으로 PCI(percutaneous coronary intervention)와 CABG(coronary artery by-pass surgery)가 있지만, PCI나 CABG 수술을 받은 환자의 80~90% 정도는 수술 1년 이내에 약물 요법이 필요하며, 실제로 수술 요법과 함께 약물 요법을 병용하는 것이 훨씬 효과적인 것으로 알려져 있다.
그렇다면 허혈성심질환의 약물 요법은 수술 요법만큼 효과적인가? 이에 대한 임상 연구 결과가 NEJM에 발표된 바 있다. 해당 논문을 살펴보면, 최적의 IHD 약물 요법을 하고 있는 환자에게 PCI를 시술한 경우와, 시술하지 않고 약물 요법만을 계속 한 경우 환자의 생존율 등에 미치는 영향을 비교하였으며, 연구 결과 약물 요법은 수술 요법과 동등한 정도의 치료 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한 적절한 약물 요법을 할 경우 PCI를 받게 되는 시기를 약 5년 정도 늦출 수 있다고 한다.
따라서 많은 허혈성심질환자에게 PCI 시술을 시행하고 있는 미국의 치료 지침보다는 약물 요법을 권고하는 유럽의 지침이 더 바람직하다고 생각되며, 가능한 약물 요법을 총 동원하여 치료를 함으로써 PCI 수술을 받는 환자를 더 줄일 수 있을 것이다.
실제로 EUROPA study를 보면 심근 경색 등 허혈성심질환이 이미 발생한 환자에서 2차 심혈관 사고가 발생한 비율은 6% 정도로 매우 낮았다.
허혈성심질환의 치료 목표는 첫 번째로 위험 요인들을 조절함으로써 심혈관 사고 발생률을 줄이고, 환자의 기대 수명을 늘리는 것이고, 두 번째로는 증상을 개선시켜 삶의 질을 향상시키는 것이다.
허혈성심질환의 '대사적치료'
지난 20년 간 아시아와 유럽에서는 허혈성심질환 치료에 있어 심근의 대사를 조절하는 약물이 널리 쓰이고 있다. 최근에는 미국에서도 이에 대한 활발한 연구가 진행되고 있고, 많은 관심을 갖게 되었으나, 아직 해당 약물이 시판되고 있지는 않다.
당뇨병환자, 안정형 협심증환자, 허혈성심질환자의 심근 조직에서는 ATP 생성 및 보존량이 줄어들게 되며, 이로 인해 세포내 근소포체에서의 칼슘 유입이 감소되며, 심장의 이완 기능이 떨어지게 된다. 이것이 바로 노인이나 당뇨병 환자에서 흔히 발생하는 이완기 심부전(diastolic heart failure)이며, 이 환자들의 경우 좌심실 기능은 거의 정상이다. 즉, ATP 생성은 적은데, 심근의 요구량이 많기 때문에 이러한 불균형에 의해 발생하는 심부전이라고 정리할 수 있다. 반면, ATP 생성이 더 감소하게 되면, 좌심실의 기능이 떨어지게 되고, 그로 인해 급성 심근경색 등의 수축기 심부전(systolic heart failure)이 발생하게 된다. 이러한 심근 대사의 이상을 조절해 주는 약물로는 Vastinan MR, parexhelline, etomoxir, niacin, ranolazine 등이 있으며, 이 약물들은 당산화를 촉진시켜 해당 작용을 강화시키거나, 반대로 지방산산화를 억제하는 기전을 갖고 있다. 해당 과정을 거치면 지방산을 산화할 때보다 ATP를 약 20% 이상 얻을 수 있다는 장점이 있다. 이 약물 중에서 Vastinan MR과 ranolazine은 지방산산화를 직접적으로 차단하는 작용을 갖고 있으며, 이 중 ranolazine은 그 작용기전이 분명하지 않아 현재에는 대사적치료제로 분류되고 있지 않다.
Vastinan MR이 심근의 대사에 미치는 영향
2007년 Eur Heart J에 게재된 논문에 따르면, 심혈관 질환 환자에게 Vastinan MR을 투여한 후 심근의 에너지 생성 정도를 나타내는 PCr/ATP ratio가 현저하게 개선되는 것을 알 수 있다. Vastinan MR의 이러한 작용은 심근 허혈의 예방 및 치료에 매우 중요한 기전이다. PCI를 실시한 환자에게 기존의 치료에 Vastinan MR을 함께 투여하면 troponin I의 생성이 훨씬 감소되는 것으로 나타났다.[그림3]
또한 CABG 환자에서도 수술 전 Vastinan MR을 투여하면 심근에서의 CK-MB 레벨이 감소한다. 그리고 최근 제 연구실에서 조사한 바에 따르면, 허혈성심질환으로 인해 수술 받은 환자에게 Vastinan MR을 투여하면 좌심실 기능 회복 속도가 훨씬 빠르다는 것을 알 수 있었으며, 이와 같은 연구 결과를 토대로 생각할 때, Vastinan MR의 심근 허혈 예방 효과가 우수하다고 할 수 있다.
타 IHD 치료 약물과의 효과 비교
1) β-blocker
Vastinan MR의 심근 허혈 개선 효과는 β-blocker와 동등한 수준이다. 실제로 Vastinan MR은 propranolol과의 비교 연구에서 ST-segment depression time과 Total exercise duration에 차이가 없는 것으로 입증된 바 있다. β-blocker는 주로 CCB나 nitrate와 함께 쓰이고 있는데, 과연 이러한 병용 요법이 효과적인가에 대해서 생각해보자. Propranolol을 복용 중인 환자를 두 군으로 나누어 Vastinan MR 또는 isosorbide dinitrate를 복용하도록 하였다. 그 결과, propranolol과 Vastinan MR을 복용하는 환자군의 ST-segment depression time을 비롯한 심근 허혈 개선 효과가 nitrate를 병용한 군보다 훨씬 우수한 것으로 나타났다. 따라서 β-blocker와 같은 혈역학적 약물과 Vastinan MR과 같은 심근 대사 기능을 개선하는 약물의 병용 요법이 매우 효과적임을 알 수 있으며, CCB나 nitrate는 β-blocker와의 병용 요법에 있어 우선적인 고려대상에서 배제되어야 한다고 생각한다.
한편, Vastinan MR은 치료가 까다로운 고 위험군 환자에서도 매우 효과적인 약물이다.
스페인에서 시행된 TRIMPOL II study에 따르면 당뇨병을 동반한 허혈성심질환자에게 6개월간 Vastinan MR을 투여한 결과 협심증 발작과 nitrate 복용량이 유의하게 감소하였고, 반대로 운동 능력은 크게 개선되었다.
2) Nitrates
이미 치료를 받고 있는 허혈성심질환자에게 Vastinan MR 또는 nitrates를 추가할 때 어떤 효과가 있는지 비교해 보았다. 그 결과 흉통 발생 빈도와 GTN(glyceryl trinitrate) 복용 횟수가 Vastinan MR 복용군에서 유의하게 적었다.
Vastinan MR의 다양한 임상적 효능
근무하고 있는 병원에는 혈관 재관류술(revascularization)을 받을 수 없는 환자들을 위한 센터가 따로 있는데, 이 센터에서는 흉통을 조절하기 위해 척수를 자극하거나 중추신경계에 작용하는 약물을 투여하기도 하는데, 이러한 환자들에게도 Vastinan MR이 효과가 있는지 알아보았다.
그 결과 Vastinan MR은 협심증 발작과 GTN 복용 횟수를 현저히 줄일 뿐만 아니라 환자가 느끼는 삶의 질도 개선시키는 효과도 있는 것으로 나타났다.
또한 당뇨병 환자의 경우 환자들은 무증상 심근허혈이 발생하는 비율이 매우 높다. 실제로 당뇨병 환자에게 Vastinan MR을 투여한 결과, 투여하지 않은 환자들에 비해 증상이 있든, 없든 모든 허혈발작의 빈도를 유의하게 감소시켰다. 따라서 모든 당뇨병 환자에게는 심근 허혈의 예방 차원에서 Vastinan MR을 투여하는 것이 바람직하다고 본다.
Vastinan MR이 발기 부전에 미치는 영향에 대해서 살펴보자. 일반적으로 관상 동맥 질환 환자들은 혈관의 내피 세포 기능이 저하되어 있고, 죽상경화증이나 약물로 인해 발기 부전 발생 빈도가 높다고 알려져 있다. 최근 개발된 PDE5 inhibitor는 매우 효과적인 발기 부전 치료제이나, 협심증 환자처럼 nitrate를 복용하는 환자들은 복용할 수 없다.
따라서 sildenafil이 처음 개발되었을 때 이 약을 허혈성심질환자에게 어떻게 투여할 수 있을 지 고민하게 되었다. 관상 동맥질환 환자들에게 sildenafil과 Vastinan MR을 함께 복용하도록 한 군과, nitrate와 위약을 복용하도록 한 군의 성관계 중 심근 허혈 발생 빈도를 비교하여 보았다. 그 결과 nitrate와 위약을 투여한 군보다, sildenafil과 Vastinan MR을 함께 투여한 군에서 심근 허혈 발생 빈도가 훨씬 적은 것으로 나타났다.
이 연구를 통해 Vastinan MR은 sildenafil과 병용하더라도 매우 안전한 약물임을 알 수 있으며, PDE5 투여가 필요한 IHD 환자의 경우 nitrate에서 Vastinan MR로 약물을 교체하더라도 전혀 문제가 없다고 할 수 있겠다.
허혈성 심부전과 Vastinan MR
허혈성 심부전은 2000년 초부터 이슈가 되고 있다. 허혈성 심부전은 시간이 지날수록 좌심실의 기능이 저하되며, 과거에는 주로 급성 심혈관 사고로 인해 환자가 사망하는 비율이 높았으나, 최근에는 비대상성 심부전(decompensated heart failure)에 의해 사망하는 비율이 점차 증가하고 있는 추세이다. 또한 허혈 빈도가 증가할수록 관상 동맥질환이 진행됨으로 인해 만성적인 관류저하 상태가 발생하게 되어 좌심실 기능이 저하되는 것으로 보인다.
심근의 에너지 대사가 심근의 기능에 어떤 영향을 미치는 가를 알아보기 위해 쥐의 심장을 가지고 실험을 해 보았다. 쥐의 관상 동맥을 일시적으로 묶어 둔 상태에서 당 또는 지방산의 일종인 palmitate를 추가해 본 결과, palmitate를 투여할 때보다 당을 투여할 때 심근의 기능이 현저하게 개선되는 것을 알 수 있었다. 따라서 허혈성심질환자에게는 지방산대사보다 당대사를 최적화 시켜주어야 할 것이다.
또한 허혈성 심근병증을 동반한 2형 당뇨병환자에게 Vastinan MR을 6개월간 투여한 결과, 좌심실의 수축기 및 이완기 용적과 좌심실의 박출계수, WMSI(wall motion score index)가 모두 개선되는 효과가 있었으며, 이는 Vastinan MR이 심근의 수축력을 향상시키는 효과가 있음을 의미한다. 또한 Vastinan MR의 이러한 효과는 75세 이상의 허혈성 심근병증 환자를 대상으로 한 연구에서도 동일하게 관찰할 수 있었다.
한편 유럽 각 지역의 3개 그룹에서 Vastinan MR을 심부전 환자에게 1년 간 투여할 때 좌심실 기능과 BNP 수치에 미치는 영향을 조사해 보았다. 1년 후 3개의 연구 그룹 모두에서 Vastinan MR은 좌심실 기능을 약 20% 개선시켰으며, BNP 수치도 유의하게 감소되는 효과를 확인하였다.
이 중 Fragasso 그룹에서는 관상동맥질환을 동반한 당뇨병환자의 심근 에너지 대사에 Vastinan MR이 어떤 영향을 미치는가에 대하여 조사하였다. 그 결과 Vastinan MR 투여 3개월 후 혈당이 감소하였고, 6개월 후에는 당화혈색소(HbA1c)도 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.
이는 Vastinan MR이 인슐린 민감도를 증가시키는 효과가 있음을 의미한다. 참고로 Vastinan MR의 인슐린 민감도 개선 작용은 이미 Circulation 지에 게재된 바 있다. 또한 Vastinan MR은 혈중 지방산은 전혀 증가시키지 않았으므로 당뇨병 환자에게 더욱 안전하게 투여할 수 있는 약물이라 할 수 있다.
지난해 J Cardiovasc Pharmacol에 발표된 Belardinelli의 연구 결과에 따르면 Vastinan MR은 당화혈색소와 중성 지방 수치를 개선시키고, 이와 더불어 대표적인 심혈관계 염증 지표인 CRP도 감소시키는 효과가 있었다.
따라서 혈관의 내피세포기능을 개선시키는 효과를 기대할 수 있으며, 이러한 효과에는 심근의 기능 개선, 당 대사의 개선, 혈관의 염증 반응 감소 등도 관련되어 있을 것으로 생각된다.
또한 Vastinan MR 투여 후 NYHA class 변화 양상을 조사한 결과, 대다수의 환자들이 NYHA class가 낮아진 반면, Vastinan MR을 투여하지 않은 군에서는 오히려 높아지는 양상을 확인할 수 있었다. 즉, 기존의 치료법과 더불어 Vastinan MR을 투여하면 환자들의 심기능 개선에 보다 큰 도움이 됨을 알 수 있다.
지난 2008년 circulation지에 발표된 자료에 따르면, β-blocker와 Vastinan MR을 함께 투여하면 β1 receptor occupancy가 증가하며, 좌심실 박출 계수 개선 효과에 있어 상승 작용이 있는 것으로 나타났다.
실제로 Vastinan MR의 이러한 작용에 의해 허혈성심질환자들의 생존율이 증가한다는 연구 결과가 지난 2005년 Am J Cardiovasc Drugs에 게재되었으며, 이 연구에서는 Vastinan MR을 복용한 환자들이 그렇지 않은 환자에 비해 event-free survival rate가 유의하게 높다는 것을 보여주었다. 또한 이와 유사한 연구 결과가 지난 2007년 Circulation에 게재되었으며, 이 연구에서도 Vastinan MR을 투여하면 총 사망률과 환자들의 입원율이 크게 감소하는 효과가 있는 것으로 나타났다. [그림 4]
따라서 trimetazidine은 단순한 항협심증 제제가 아니라 심근병증을 종합적으로 개선시키는 약물로 볼 수 있고, 그로 인해 환자들의 생존율을 높이는 데도 도움이 된다고 할 수 있겠다.
결론 및 요약
허혈성심질환자들은 심근의 에너지 대사에 문제가 있고, 그로 인해 ATP 생성이 감소하게 되며, 이로 인해 심근의 수축력이 감소함에 따라 심부전이 발생한다. β-blocker와 같은 혈류역학적 약물과 nitrate 또는 CCB를 병용하더라도 추가적인 항 협심증 효과를 기대하기 어렵지만, Vastinan MR은 심근의 대사를 개선하는 고유한 약리 작용을 통해 관상동맥질환 개선 효과를 기대할 수 있다.
또한 Vastinan MR은 지방산산화를 조절하는 작용에 의해 당뇨병을 동반한 관상동맥질환자의 심근허혈과 좌심실기능을 개선시키는 작용이 있다. ■
| Metabolic agent for Ischemic heart diseaseVastinan MR |
허혈성심질환(IHD) 치료에는 β-blocker와 같은 혈역학적 약물이 주로 쓰이고 있으나, 최근에는 심근 에너지 대사를 개선시키는 전혀 다른 새로운 작용 기전을 지닌 Vastinan MR이 주목을 받고 있다. 이에 최근 광주 라마다 호텔에서 개최된 Vastinan MR의 허혈성심질환 치료 효과에 대한 좌담회를 통해 이에 대한 최신 지견들을 살펴봤다.<편집자 주>
허혈성 심질환(IHD: ischemic heart disease)의 치료에 있어 Vastinan MR의 역할에 대해 살펴보고, 허혈성 심질환(IHD)에 대한 전혀 다른 새로운 작용 기전을 지닌 Vastinan MR의 허혈성 심질환 치료효과에 대한 최신 지견을 살펴 보겠다.
| The role of Vastinan MR as a metabolic modulator in ischemic heart disease |
허혈성 심질환의 치료에 있어 Vastinan MR의 역할에 대해 살펴보고, IHD 치료제로서 잘 알려진 ß-blocker, CCB, nitrates와는 다른 metabolic modulator로써 Vastinan MR이 어떤 작용을 하는지 살펴보자. 사실 Vastinan MR은 여러 교과서에서 협심증 1차 치료제로 권고되고 있지는 않지만, 최근 약리 기전에 대한 다양한 연구 결과가 발표됨에 따라 임상에서의 활용도가 더욱 커질 것으로 기대되고 있는 약물이다.
IHD는 주로 고령이거나, 당뇨병, 심부전, 혈관재형성술을 받은 환자에서 주로 발생한다.
허혈성 심질환의 치료 전략
만성 허혈성 심질환은 생활 습관의 조절, 적절한 운동의 병행, 약물요법과 혈관재형성술 등으로 치료를 하고 있다.
허혈성 심질환의 치료전략은 크게 두 가지 방법이 있다. 첫 번째는 산소 공급을 늘리기 위해 관상 동맥을 확장시키는 것이고, 두 번째는 허혈 조직의 산소 요구량을 줄이기 위해 심박수를 늦추거나, 동맥압을 낮추거나 심근의 수축력을 저하시키는 것이다. 허혈성심질환의 가장 대표적인 치료 약물은 ß blocker, CCB, nitrate가 있으며, CCB와 nitrate는 관상동맥 확장을 통해 혈류량을 증가시키는 작용이 있고, ß blocker는 심박수와 심근의 수축력을 저하시키는 효과가 크다.
그러나 심장은 단순한 펌프가 아니고, 에너지 대사를 필요로 하는 장기이기 때문에, 허혈과 같은 대사성 질환의 치료적 접근에 있어 대사 요법(metabolic therapy)이 필요하다.
심근의 에너지 대사
심부전 환자에서의 심근의 에너지 대사에 대한 자세한 연구 결과가 지난 2007년 NEJM에 발표되었다. 이 논문에 따르면 심부전 환자의 심근에서는 지방산과 당을 에너지원으로 잘 활용하지 못하게 되며, PPARα의 역할도 감소하게 된다. 또한 ATP합성과 산소의 소모량, 세포내 creatinine 농도가 감소하는 등 다양한 대사 과정의 이상이 발생하게 된다.
건강한 성인의 심근에서는 당에 의한 ATP 합성이 약 40%, 지방산에 의한 ATP 합성이 약 60%를 차지하고 있다. 그러나 심근의 산소 요구량이 증가하게 되면 이 비율이 변하게 되며, 당에 의한 ATP 합성이 70%, 지방산에 의한 ATP 합성이 30%로 달라지게 된다.
당뇨병이나 허혈성심질환자의 심근 에너지 대사도 이와 유사하다. 초기에는 glucose uptake가 증가하지만 충분한 산소가 공급되지 않는 저 산소증 상태가 계속되면 오히려 해당 과정이 억제되기 때문에 당이 에너지원으로 쓰이는 비율은 더 줄어들게 된다. 반면, 상대적으로 지방산 산화에 의한 ATP 합성이 증가하면서 lipotoxicity 및 lactate acidosis를 초래하게 된다. [그림 1]
즉, 허혈성심질환자에서 초래되는 저산소증 상태에서 발생하는 지방산의 산화가 당과 젖산의 산화를 강력하게 억제하는 작용을 한다. 증가된 지방산산화로 인해 세포의 괴사(apoptosis)와 활성 산소가 증가하게 되고, 미토콘드리아의 에너지 대사에도 영향을 미치게 된다. 이렇게 증가된 지방산의 산화를 저해하기 위해서는 지방산의 산화 과정에서 중요한 역할을 하는 CPT1(Carnitine Palmitoyl- transferase1)을 차단하거나, 직접 지방산산화를 억제하는 두 가지 측면에서 접근할 수 있다. CPT1을 억제하는 약물로는 perhexiline, oxfenicine, malonyl-CoA decarboxylase inhibitors가 있고, 지방산의 산화를 직접적으로 억제하는 약물로는 Vastinan MR과 ranolazine 이 있다.
허혈성심질환 치료에서의 Vastinan MR
Vastinan MR의 화학명은 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)piperazine이다. 3-KAT(3-ketoacyl-CoA thiolase) partial inhibitor로 알려져 있으며, FFA의 산화를 직접적으로 억제하여 상대적으로 당과 젖산이 pyruvate를 거쳐 에너지원으로 쓰일 수 있도록 촉진하는 역할을 하게 된다. 실제로 2000년 Circulation에 게재된 논문에 따르면, Vastinan MR 투여 이후 지방산의 산화는 감소하고, 당의 산화는 유의하게 증가하는 것을 알 수 있다. [그림 2]
따라서 기존의 협심증 약물들이 주로 관상동맥 확장이나 심박수, 심근의 수축력을 조절하는 데 비해, Vastinan MR은 이러한 혈역학적 요인에는 전혀 영향을 미치지 않으면서도 항 협심증 작용을 발휘한다는 것이 특징적이다.
결론적으로 Vastinan MR은 심근의 에너지 대사를 개선시키는 독특한 작용 기전에 의해 항-협심증 효과, 심근의 기능 개선, 심근 보호 작용을 기대할 수 있을 것으로 생각된다.
패널   강원유 김준영 박옥영 광주보훈병원 순천성가롤로병원 광주신가병원   이상현 최동현 Giuseppe M.C. Rosano 목포한국병원 조선의대 교수 IRCCS San Raffaele, Roma < Q & A > 좌장 : 발표 내용에 대한 질문이나 코멘트가 있으시면 말씀해주시길 바란다. 최동현 교수 : Vastinan MR에 대해 자세히 알 수 있는 좋은 기회가 된 것 같다. 작용 기전을 볼 때 Vastinan MR이 PCI 환자의 re-perfusion에 의한 조직 손상도 예방해 줄 수 있는 지 궁금하다. 김준영 : 지난 2007년 발표된 논문을 보면, Vastinan MR을 IV로 투여하면 PCI에 의한 re-perfusion injury를 줄일 수 있다고 발표되었다. Rosano 교수 : 또한 해당 논문에서는 Vastinan MR을 IV로 투여할 때, 좌심실 기능 회복에도 도움이 되며, clopidogrel의 병용도 도움이 된다고 밝힌 바 있다. 좌장 : 고용량의 statin, clopidogrel, Vastinan MR 요법이 PCI 환자에게 좋은 처방이 될 수 있을 것 같다. 안영근 교수 : Re-perfusion injury 예방 목적으로 Vastinan을 투여할 때 loading dose는 어떠한가? Rosano 교수 : 해당 임상 연구에서는 Vastinan 60mg을 1일 3회 투여하거나, 20mg 6T를 loading dose로 1일 1회 투여하였다. 안영근 교수 : Vastinan MR은 지방산산화에 의한 활성 산소의 생성을 억제하는 작용에 의해 re-perfusion에 의한 injury를 예방하는 것으로 생각된다. 좌장 : 고엽제 환자에게도 Vastinan MR이 효과적일 것으로 예상되는데, 이에 대한 의견은 어떠신지? 강원유 : 보훈병원이라는 특성상 고엽제 환자를 많이 진료하고 있는데, 이 환자들에 대한 Vastinan MR의 효과도 연구해볼 만 한 것 같다. 최근 발표된 당뇨병 환자의 안정형 협심증에 대한 연구 결과를 보면, 약물요법, PCI, CABG 이 세가지 치료법의 mortality는 큰 차이가 없다고 한다. 즉, 그만큼 약물요법이 매우 효과적임을 알 수 있는데, 협심증의 증상이 없는 당뇨병 환자에게도 타 약물과 함께 Vastinan MR을 투여하는 것이 도움이 될지 궁금하다. 안영근 교수 : 이론적으로는 도움이 될 것이라 생각한다. 왜냐하면 당뇨병 환자들도 심근의 산소가 부족한 저산소증이 유발될 것이고, 그러한 상태에서 FFA의 산화가 증가하기 때문에, 특별히 증상이 없다 하더라도 혈역학에는 영향을 주지 않으면서 심근의 에너지 대사를 개선시키는 Vastinan MR을 투여하면 도움이 될 것으로 본다. 박옥영 : 저는 Vastinan MR이 심근의 수축력 등에는 영향을 미치지 않기 때문에 협심증이 발생할 우려가 있는 환자에게도 예방 차원에서 투여하고 있으며, 협심증 환자에게 투여하여도 치료 효과가 우수하다고 생각한다. 혹시 이 약물에 대한 금기 사항은 없는지 궁금하다. Rosano 교수 : 지금까지 특별히 알려진 금기 사항은 없다. 지난 20년간 사용 경험을 통해 중증 부작용은 보고된 바 없으며, 위장 장애가 발생할 수 있으나 식사와 함께 투여하면 걱정하지 않아도 된다. 또한 Vastinan MR은 신장으로 배설되는 약물이지만, 투석을 하는 환자에게도 특별한 용량 조절 없이 안전하게 투여할 수 있다. 이상현 : 심근경색 환자 중 혈압이 낮아서 혈관 확장제나 β-blolckers를 투여하기 어려운 환자에게 주로 Vastinan MR을 처방하고 있는데, 지금까지 처방하면서 특별한 부작용은 없었던 것 같다. |
| Proven advantages of Vastinan MR from the beginning of ischemic heart disease |
IRCCS San Raffaele, Roma
허혈성심질환의 역학은 변화하고 있다. 15~20년 전에 비해 현재의 허혈성심질환자들은 고령환자가 증가되었고, 당뇨병을 포함한 다양한 동반 질환 등 훨씬 더 치료하기 어렵고 복잡한 양상을 띄고 있다.
따라서 약 20년 전 허혈성심질환 치료를 위해 개발된 β-blockers, CCB, nitrates 등이 현재의 허혈성심질환자에게도 적절한가에 대해 고민해보지 않을 수 없다.
허혈성심질환 치료법과 치료목표
현재 허혈성심질환의 수술 요법으로 PCI(percutaneous coronary intervention)와 CABG(coronary artery by-pass surgery)가 있지만, PCI나 CABG 수술을 받은 환자의 80~90% 정도는 수술 1년 이내에 약물 요법이 필요하며, 실제로 수술 요법과 함께 약물 요법을 병용하는 것이 훨씬 효과적인 것으로 알려져 있다.
그렇다면 허혈성심질환의 약물 요법은 수술 요법만큼 효과적인가? 이에 대한 임상 연구 결과가 NEJM에 발표된 바 있다. 해당 논문을 살펴보면, 최적의 IHD 약물 요법을 하고 있는 환자에게 PCI를 시술한 경우와, 시술하지 않고 약물 요법만을 계속 한 경우 환자의 생존율 등에 미치는 영향을 비교하였으며, 연구 결과 약물 요법은 수술 요법과 동등한 정도의 치료 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한 적절한 약물 요법을 할 경우 PCI를 받게 되는 시기를 약 5년 정도 늦출 수 있다고 한다.
따라서 많은 허혈성심질환자에게 PCI 시술을 시행하고 있는 미국의 치료 지침보다는 약물 요법을 권고하는 유럽의 지침이 더 바람직하다고 생각되며, 가능한 약물 요법을 총 동원하여 치료를 함으로써 PCI 수술을 받는 환자를 더 줄일 수 있을 것이다.
실제로 EUROPA study를 보면 심근 경색 등 허혈성심질환이 이미 발생한 환자에서 2차 심혈관 사고가 발생한 비율은 6% 정도로 매우 낮았다.
허혈성심질환의 치료 목표는 첫 번째로 위험 요인들을 조절함으로써 심혈관 사고 발생률을 줄이고, 환자의 기대 수명을 늘리는 것이고, 두 번째로는 증상을 개선시켜 삶의 질을 향상시키는 것이다.
허혈성심질환의 '대사적치료'
지난 20년 간 아시아와 유럽에서는 허혈성심질환 치료에 있어 심근의 대사를 조절하는 약물이 널리 쓰이고 있다. 최근에는 미국에서도 이에 대한 활발한 연구가 진행되고 있고, 많은 관심을 갖게 되었으나, 아직 해당 약물이 시판되고 있지는 않다.
당뇨병환자, 안정형 협심증환자, 허혈성심질환자의 심근 조직에서는 ATP 생성 및 보존량이 줄어들게 되며, 이로 인해 세포내 근소포체에서의 칼슘 유입이 감소되며, 심장의 이완 기능이 떨어지게 된다. 이것이 바로 노인이나 당뇨병 환자에서 흔히 발생하는 이완기 심부전(diastolic heart failure)이며, 이 환자들의 경우 좌심실 기능은 거의 정상이다. 즉, ATP 생성은 적은데, 심근의 요구량이 많기 때문에 이러한 불균형에 의해 발생하는 심부전이라고 정리할 수 있다. 반면, ATP 생성이 더 감소하게 되면, 좌심실의 기능이 떨어지게 되고, 그로 인해 급성 심근경색 등의 수축기 심부전(systolic heart failure)이 발생하게 된다. 이러한 심근 대사의 이상을 조절해 주는 약물로는 Vastinan MR, parexhelline, etomoxir, niacin, ranolazine 등이 있으며, 이 약물들은 당산화를 촉진시켜 해당 작용을 강화시키거나, 반대로 지방산산화를 억제하는 기전을 갖고 있다. 해당 과정을 거치면 지방산을 산화할 때보다 ATP를 약 20% 이상 얻을 수 있다는 장점이 있다. 이 약물 중에서 Vastinan MR과 ranolazine은 지방산산화를 직접적으로 차단하는 작용을 갖고 있으며, 이 중 ranolazine은 그 작용기전이 분명하지 않아 현재에는 대사적치료제로 분류되고 있지 않다.
Vastinan MR이 심근의 대사에 미치는 영향
2007년 Eur Heart J에 게재된 논문에 따르면, 심혈관 질환 환자에게 Vastinan MR을 투여한 후 심근의 에너지 생성 정도를 나타내는 PCr/ATP ratio가 현저하게 개선되는 것을 알 수 있다. Vastinan MR의 이러한 작용은 심근 허혈의 예방 및 치료에 매우 중요한 기전이다. PCI를 실시한 환자에게 기존의 치료에 Vastinan MR을 함께 투여하면 troponin I의 생성이 훨씬 감소되는 것으로 나타났다.[그림3]
또한 CABG 환자에서도 수술 전 Vastinan MR을 투여하면 심근에서의 CK-MB 레벨이 감소한다. 그리고 최근 제 연구실에서 조사한 바에 따르면, 허혈성심질환으로 인해 수술 받은 환자에게 Vastinan MR을 투여하면 좌심실 기능 회복 속도가 훨씬 빠르다는 것을 알 수 있었으며, 이와 같은 연구 결과를 토대로 생각할 때, Vastinan MR의 심근 허혈 예방 효과가 우수하다고 할 수 있다.
타 IHD 치료 약물과의 효과 비교
1) β-blocker
Vastinan MR의 심근 허혈 개선 효과는 β-blocker와 동등한 수준이다. 실제로 Vastinan MR은 propranolol과의 비교 연구에서 ST-segment depression time과 Total exercise duration에 차이가 없는 것으로 입증된 바 있다. β-blocker는 주로 CCB나 nitrate와 함께 쓰이고 있는데, 과연 이러한 병용 요법이 효과적인가에 대해서 생각해보자. Propranolol을 복용 중인 환자를 두 군으로 나누어 Vastinan MR 또는 isosorbide dinitrate를 복용하도록 하였다. 그 결과, propranolol과 Vastinan MR을 복용하는 환자군의 ST-segment depression time을 비롯한 심근 허혈 개선 효과가 nitrate를 병용한 군보다 훨씬 우수한 것으로 나타났다. 따라서 β-blocker와 같은 혈역학적 약물과 Vastinan MR과 같은 심근 대사 기능을 개선하는 약물의 병용 요법이 매우 효과적임을 알 수 있으며, CCB나 nitrate는 β-blocker와의 병용 요법에 있어 우선적인 고려대상에서 배제되어야 한다고 생각한다.
한편, Vastinan MR은 치료가 까다로운 고 위험군 환자에서도 매우 효과적인 약물이다.
스페인에서 시행된 TRIMPOL II study에 따르면 당뇨병을 동반한 허혈성심질환자에게 6개월간 Vastinan MR을 투여한 결과 협심증 발작과 nitrate 복용량이 유의하게 감소하였고, 반대로 운동 능력은 크게 개선되었다.
2) Nitrates
이미 치료를 받고 있는 허혈성심질환자에게 Vastinan MR 또는 nitrates를 추가할 때 어떤 효과가 있는지 비교해 보았다. 그 결과 흉통 발생 빈도와 GTN(glyceryl trinitrate) 복용 횟수가 Vastinan MR 복용군에서 유의하게 적었다.
Vastinan MR의 다양한 임상적 효능
근무하고 있는 병원에는 혈관 재관류술(revascularization)을 받을 수 없는 환자들을 위한 센터가 따로 있는데, 이 센터에서는 흉통을 조절하기 위해 척수를 자극하거나 중추신경계에 작용하는 약물을 투여하기도 하는데, 이러한 환자들에게도 Vastinan MR이 효과가 있는지 알아보았다.
그 결과 Vastinan MR은 협심증 발작과 GTN 복용 횟수를 현저히 줄일 뿐만 아니라 환자가 느끼는 삶의 질도 개선시키는 효과도 있는 것으로 나타났다.
또한 당뇨병 환자의 경우 환자들은 무증상 심근허혈이 발생하는 비율이 매우 높다. 실제로 당뇨병 환자에게 Vastinan MR을 투여한 결과, 투여하지 않은 환자들에 비해 증상이 있든, 없든 모든 허혈발작의 빈도를 유의하게 감소시켰다. 따라서 모든 당뇨병 환자에게는 심근 허혈의 예방 차원에서 Vastinan MR을 투여하는 것이 바람직하다고 본다.
Vastinan MR이 발기 부전에 미치는 영향에 대해서 살펴보자. 일반적으로 관상 동맥 질환 환자들은 혈관의 내피 세포 기능이 저하되어 있고, 죽상경화증이나 약물로 인해 발기 부전 발생 빈도가 높다고 알려져 있다. 최근 개발된 PDE5 inhibitor는 매우 효과적인 발기 부전 치료제이나, 협심증 환자처럼 nitrate를 복용하는 환자들은 복용할 수 없다.
따라서 sildenafil이 처음 개발되었을 때 이 약을 허혈성심질환자에게 어떻게 투여할 수 있을 지 고민하게 되었다. 관상 동맥질환 환자들에게 sildenafil과 Vastinan MR을 함께 복용하도록 한 군과, nitrate와 위약을 복용하도록 한 군의 성관계 중 심근 허혈 발생 빈도를 비교하여 보았다. 그 결과 nitrate와 위약을 투여한 군보다, sildenafil과 Vastinan MR을 함께 투여한 군에서 심근 허혈 발생 빈도가 훨씬 적은 것으로 나타났다.
이 연구를 통해 Vastinan MR은 sildenafil과 병용하더라도 매우 안전한 약물임을 알 수 있으며, PDE5 투여가 필요한 IHD 환자의 경우 nitrate에서 Vastinan MR로 약물을 교체하더라도 전혀 문제가 없다고 할 수 있겠다.
허혈성 심부전과 Vastinan MR
허혈성 심부전은 2000년 초부터 이슈가 되고 있다. 허혈성 심부전은 시간이 지날수록 좌심실의 기능이 저하되며, 과거에는 주로 급성 심혈관 사고로 인해 환자가 사망하는 비율이 높았으나, 최근에는 비대상성 심부전(decompensated heart failure)에 의해 사망하는 비율이 점차 증가하고 있는 추세이다. 또한 허혈 빈도가 증가할수록 관상 동맥질환이 진행됨으로 인해 만성적인 관류저하 상태가 발생하게 되어 좌심실 기능이 저하되는 것으로 보인다.
심근의 에너지 대사가 심근의 기능에 어떤 영향을 미치는 가를 알아보기 위해 쥐의 심장을 가지고 실험을 해 보았다. 쥐의 관상 동맥을 일시적으로 묶어 둔 상태에서 당 또는 지방산의 일종인 palmitate를 추가해 본 결과, palmitate를 투여할 때보다 당을 투여할 때 심근의 기능이 현저하게 개선되는 것을 알 수 있었다. 따라서 허혈성심질환자에게는 지방산대사보다 당대사를 최적화 시켜주어야 할 것이다.
또한 허혈성 심근병증을 동반한 2형 당뇨병환자에게 Vastinan MR을 6개월간 투여한 결과, 좌심실의 수축기 및 이완기 용적과 좌심실의 박출계수, WMSI(wall motion score index)가 모두 개선되는 효과가 있었으며, 이는 Vastinan MR이 심근의 수축력을 향상시키는 효과가 있음을 의미한다. 또한 Vastinan MR의 이러한 효과는 75세 이상의 허혈성 심근병증 환자를 대상으로 한 연구에서도 동일하게 관찰할 수 있었다.
한편 유럽 각 지역의 3개 그룹에서 Vastinan MR을 심부전 환자에게 1년 간 투여할 때 좌심실 기능과 BNP 수치에 미치는 영향을 조사해 보았다. 1년 후 3개의 연구 그룹 모두에서 Vastinan MR은 좌심실 기능을 약 20% 개선시켰으며, BNP 수치도 유의하게 감소되는 효과를 확인하였다.
이 중 Fragasso 그룹에서는 관상동맥질환을 동반한 당뇨병환자의 심근 에너지 대사에 Vastinan MR이 어떤 영향을 미치는가에 대하여 조사하였다. 그 결과 Vastinan MR 투여 3개월 후 혈당이 감소하였고, 6개월 후에는 당화혈색소(HbA1c)도 유의하게 감소하는 것으로 나타났다.
이는 Vastinan MR이 인슐린 민감도를 증가시키는 효과가 있음을 의미한다. 참고로 Vastinan MR의 인슐린 민감도 개선 작용은 이미 Circulation 지에 게재된 바 있다. 또한 Vastinan MR은 혈중 지방산은 전혀 증가시키지 않았으므로 당뇨병 환자에게 더욱 안전하게 투여할 수 있는 약물이라 할 수 있다.
지난해 J Cardiovasc Pharmacol에 발표된 Belardinelli의 연구 결과에 따르면 Vastinan MR은 당화혈색소와 중성 지방 수치를 개선시키고, 이와 더불어 대표적인 심혈관계 염증 지표인 CRP도 감소시키는 효과가 있었다.
따라서 혈관의 내피세포기능을 개선시키는 효과를 기대할 수 있으며, 이러한 효과에는 심근의 기능 개선, 당 대사의 개선, 혈관의 염증 반응 감소 등도 관련되어 있을 것으로 생각된다.
또한 Vastinan MR 투여 후 NYHA class 변화 양상을 조사한 결과, 대다수의 환자들이 NYHA class가 낮아진 반면, Vastinan MR을 투여하지 않은 군에서는 오히려 높아지는 양상을 확인할 수 있었다. 즉, 기존의 치료법과 더불어 Vastinan MR을 투여하면 환자들의 심기능 개선에 보다 큰 도움이 됨을 알 수 있다.
지난 2008년 circulation지에 발표된 자료에 따르면, β-blocker와 Vastinan MR을 함께 투여하면 β1 receptor occupancy가 증가하며, 좌심실 박출 계수 개선 효과에 있어 상승 작용이 있는 것으로 나타났다.
실제로 Vastinan MR의 이러한 작용에 의해 허혈성심질환자들의 생존율이 증가한다는 연구 결과가 지난 2005년 Am J Cardiovasc Drugs에 게재되었으며, 이 연구에서는 Vastinan MR을 복용한 환자들이 그렇지 않은 환자에 비해 event-free survival rate가 유의하게 높다는 것을 보여주었다. 또한 이와 유사한 연구 결과가 지난 2007년 Circulation에 게재되었으며, 이 연구에서도 Vastinan MR을 투여하면 총 사망률과 환자들의 입원율이 크게 감소하는 효과가 있는 것으로 나타났다. [그림 4]
따라서 trimetazidine은 단순한 항협심증 제제가 아니라 심근병증을 종합적으로 개선시키는 약물로 볼 수 있고, 그로 인해 환자들의 생존율을 높이는 데도 도움이 된다고 할 수 있겠다.
결론 및 요약
허혈성심질환자들은 심근의 에너지 대사에 문제가 있고, 그로 인해 ATP 생성이 감소하게 되며, 이로 인해 심근의 수축력이 감소함에 따라 심부전이 발생한다. β-blocker와 같은 혈류역학적 약물과 nitrate 또는 CCB를 병용하더라도 추가적인 항 협심증 효과를 기대하기 어렵지만, Vastinan MR은 심근의 대사를 개선하는 고유한 약리 작용을 통해 관상동맥질환 개선 효과를 기대할 수 있다.
또한 Vastinan MR은 지방산산화를 조절하는 작용에 의해 당뇨병을 동반한 관상동맥질환자의 심근허혈과 좌심실기능을 개선시키는 작용이 있다. ■
패널   고영엽 박형욱 심두선 조선의대 교수 전남의대 교수 전남의대 교수   윤남식 홍영준 전남의대 교수 전남의대 교수 < Q & A > 고영엽 교수 : Vastinan MR이 대사적개선제로써 협심증의 증상을 호전시키는 직접적인 작용 기전은 무엇이라고 보는가? Rosano 교수 : 혈류역학적 약물과 Vastinan MR을 함께 투여하면 허혈 상태에서의 심근의 에너지 대사가 개선되기 때문에 허혈을 호전시키는 효과를 기대할 수 있다. 한편, 심근의 허혈 상태가 되면 젖산의 생성이 증가하게 되어, ATP가 아닌 ADP가 생성되고, ADP가 adenosine으로 분해되면서 흉통을 유발하게 된다. 그러나 Vastinan MR을 투여하면 젖산의 생성이 감소하게 되면서 직접적으로 흉통을 개선시키는 작용을 나타낸다. 심두선 교수 : 교수님께서는 Vastinan MR과 sildenafil의 병용 요법이 nitrate 단독 요법에 비해 허혈성심질환자, 특히 심근경색 환자의 성관계 중 허혈 증상을 호전시키는 효과가 있다고 결론을 내리셨다. 최근 sildenafil이 허혈성심질환에 효과가 있다는 다양한 연구 결과들이 최근 발표되고 있으므로, 교수님 연구 내용 중 sildenafil이 허혈성심질환자의 증상 개선에 도움이 된 것은 아니었을까 하는 생각이 든다. 해당 연구의 sub-group analysis로써 sildenafil 단독 투여군과 Vastinan MR 단독 투여군에 대한 비교 분석이 있는지 궁금하다. Rosano 교수 : 지적하신 사항이 연구자들 사이에 이미 토론 주제가 되었었다. 2000년도에 발표된 atenolol과 sildenafil의 병용 요법에 대한 연구 결과를 보면, sildenafil은 허혈 역치(ischemic threshold)를 높이는데 전혀 도움이 되지 않았으며, 혈관 확장 작용이 있기는 하지만 관상 동맥 자체를 확장시키는 효과는 매우 미약한 것으로 나타났다. 또한 sildenafil의 혈관 확장 작용은 심혈관계 보호 작용과는 차이가 있기 때문에, 제 연구에서 sildenafil에 의한 영향은 거의 없다고 생각한다. 윤남식 교수 : Vastinan MR이 강력한 FFA 산화 억제 효과가 있음을 볼 때, 죽상경화증에 대한 효과도 있을 것으로 보이는데, 이에 대해서 어떻게 생각하는가? Rosano 교수 : Vastinan MR은 처음에 항 협심증 제제로 개발되어, 이에 대한 연구가 활발하였다가 최근에 허혈성심질환, 혈관내피세포 기능저하 등에 대한 다양한 약리 작용이 밝혀지고 있다. 지적하신 바와 같이 Vastinan MR의 작용 기전을 볼 때 충분히 죽상경화증 환자에서의 plaque의 안정화 효과가 있을 것으로 생각되나, 아직은 그에 대한 임상 근거 자료는 확보하고 있지 않다. 박형욱 교수 : 두 가지 질문을 드리고 싶다. 우선 Vastinan MR이 허혈성심질환자의 심방 세동에도 효과가 있는지 궁금하고, 두 번째로 Vastinan MR 투여 시 LVMI가 개선되는 효과가 있다고 하셨는데, 그러한 효과는 Vastinan MR effect에 의한 것인지 아니면 metabolic effect에 의한 것인지 궁금하다. Rosano 교수 : 허혈성심질환자에서 발생하는 심방 세동과 같은 부정맥 증상은 부정맥 자체에 의한 것이라기 보다는 허혈로 인해 2차적으로 발생하는 것이다. 따라서 허혈을 개선시키는 Vastinan MR을 투여하면 심방 세동도 개선될 것으로 생각되나, 아직은 그에 대한 근거 자료는 없다. 또한 Vastinan MR이 LVMI를 개선시키는 기전, 즉, 좌심실의 기능을 개선시키는 기전은 심근의 에너지 대사를 정상화하여 ATP가 적절하게 생성되고 소모될 수 있도록 함으로써 좌심실의 수축력을 강화시키기 때문이라고 말할 수 있겠다. 홍영준 교수 : Vastinan MR이 PCI 시술 후 troponin 수치를 감소시킨다는 점이 흥미로웠다. 이를 볼 때, Vastinan MR은 혈관의 색전에 의한 폐색(embolization)을 억제하는 효과가 있을 것으로 보이는데, PCI 수술 환자에게 aspirin 및 clopidogrel과 더불어 Vastinan MR도 함께 투여해야 한다고 보시는지? Rosano 교수 : Troponin 감소 효과는 색전에 의한 폐색을 억제하는 작용에 의해서라기 보다는 Vastinan MR이 허혈 역치를 상승시키는 등 다양한 약리 작용에 의한 것이라고 생각한다. 좌장 : 다양한 Vastinan MR의 효과에 대해 알 수 있었던 좋은 기회가 된 것 같다. 참가해주신 모든 교수님들께 감사 드리면서 마치고자 한다.  |
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