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고혈압에서 약제의 선택이 무엇보다 중요하다. 2009년 추계 심장학회에서는 Amlodipine과 RAS차단제의 복합제가 혈압강하와 표적장기보호에 있어서 얼마나 효과적인 약물인가에 대한 강의가 있었다. 이를 요약 게재 한다. <편집자 주>
좌장 좌장
오병희 채성철
서울의대 교수 경북의대 교수
오늘 심포지엄의 큰 주제는 혈압강하 효과와 장기보호 효과를 얻기 위한 최신 전략과 미래에 대한 대책을 마련하는 것에 중점을 두었다. 고혈압에서 약제를 선택함에 있어서 약제의 혈압강하 효과가 가장 중요하며 혈압의 강하 정도와 장기보호 효과의 정도는 비례하는 것으로 알려져 있다. 최근 이런 혈압강하 효과 외에 부가 효과, 즉 beyond BP lowering effect를 가진 것으로 알려진 ACE억제제나 ARB같은 약제들에 대해 관심이 높아지고 있고 많은 임상연구가 이루어지고 있다. 오늘은 최근에 많이 사용되고 있고 우리나라에서 혈압강압제로 가장 많이 처방되고 있는 ARB가 어떤 근거에 의해 사용되고 있고 또한 복합제는 어떤 유용한 장점이 있는지에 대해 알아보는 시간을 갖도록 하겠다.
강덕현 울산의대 교수
ARB의 임상시험들
대표적인 임상시험인 LIFE STUDY를 보면 losartan이 베타차단제에 비해 유의하게 심혈관계 사망, 뇌졸중 및 심근경색을 줄여주는 것으로 보고 되었고, 칼슘채널차단제 중 효능이 뛰어난 amlodipine과 비교한 VALUE 연구를 통해서도 ARB가 amlodipine과 동등한 정도의 효과를 보인 것으로 보고되었다. 2000년대 보고된 HOPE 연구에선 위약 군에 비해 ACE억제제인 ramipril을 투여한 군에서 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중을 줄이는 보고가 있었으며 ONTARGET 연구에서는 HOPE 연구에서 효과가 입증된 ramipril과 ARB가 거의 동등한 효과를 나타냈다. 현재 고혈압 치료제 분야에서 ARB는 확고한 위치를 차지하고 있으며 베타차단제보다는 우수하고 칼슘채널차단제나 ACE억제제와는 동등한 효과를 가지면서 좀 더 순응도가 높은 장점을 가지고 있다.
모든 ARB의 효과는 같은가?
고혈압에서 심부전에 이르기까지의 심혈관질환의 연속성(cardiovascular continuum)을 고려할 때 실제로 고혈압 환자 군에서의 outcome benefit를 ARB 사이에서 차별화시켜 보기는 매우 어렵다. 그보다는 훨씬 event가 많이 생기는 심부전 환자 군을 대상으로 했을 때 ARB간의 outcome benefit에 차이가 있는지를 비교하기는 보다 쉽다. 그것은 스타틴의 상대적인 효과를 비교적 event가 많은 급성관상동맥 질환에서 비교하는 것과 같은 이치라고 생각된다. 그래서 이런 심부전에 대한 유익한 효과가 ARB의 효과간의 차이를 보여줄 수 있다고 생각 한다.
Valsartan은 심부전환자를 대상으로 한 Val-HeFT시험에서 이러한 유익한 효과가 입증되었는데 기존 치료만 유지한 위약 군에 비해서 valsartan을 투여한 군에서는 13%의 유의한 사망률과 이환율에 대한 위험감소를 나타냈다. 또한 부작용 때문에 ACE억제제를 복용하지 못했던 환자 군에서는 valsartan을 투여했을 때 44%의 위험감소효과가 있었다. 이런 심부전 환자 군에서의 ARB의 효과는 CHARM-added 연구에서 좀 더 확인이 되었는데 위약 군에 비해 candesartan을 투여하였을 때 15%의 위험감소 효과가 있었으며 부작용 때문에 ACE억제제를 투여하지 못했던 환자에 candesartan을 투여한 CHARM-alternative 연구에서는 23%의 위험감소 효과가 있었다. 하지만 ACE억제제를 복용하지 못하는 환자를 대상으로 telmisartan을 투여한 TRANSEND시험에서는 6,666명을 telmisartan군과 위약 군으로 임의 배정한 시험에서는 위약 군에 비해 1차 목표(primary endpoint)결과에 차이를 보이지 못하였다.
동양인을 대상으로 시행된 ARB임상시험
JIKEI HEART 연구는 최초로 동양인을 대상으로 한 대규모 중재연구(intervention trial)다.
JIKEI 연구는 3,081명의 고혈압, 관상동맥질환, 심부전의 다양한 환자 군의 일본인을 대상으로 ARB의 효과를 검증하고자 하였다. 1차 목표로는 뇌졸중, 심근경색, 심부전과 협심증으로 인한 입원을, 2차 목표는 사망으로 하였다. 연구 디자인은 기존의 치료를 유지한 상태에서 한 군에는 valsartan을, 다른 군에는 valsartan을 제외한 다른 고혈압 약제를 추가하는 방식으로 진행되었다. 환자 군의 특성을 살펴보면 평균65세, BMI 24로 VALUE 연구보다 뚱뚱하지 않으며 기존의 치료로 고혈압이 상당히 조절되었기 때문에 수축기, 이완기 혈압이 139/81mmHg이었다. 기저질환으로 고혈압, 관상동맥질환, 심부전, 당뇨 등을 가지고 있었고 사용 중이던 고혈압 약제로는 valsartan군에서 칼슘채널차단제 68%, ACE억제제 36%, 베타차단제를 32% 사용 하고 있었고 비 valsartan군에서는 칼슘채널차단제 66%, ACE억제제 34%, 베타차단제를 33% 사용 하고 있었다.
두 군사이의 혈압을 살펴보면 valsartan군이 131/77mmHg, 비 valsartan군이 132/78mmHg로 1mmHg의 차이를 보였으나 1차 목표로 살펴본 결과는 valsartan군이 39%정도의 놀라운 위험감소 효과를 나타냈다. 질환별 서브그룹에서의 결과를 보면 뇌졸중을 유의하게 감소시켰을 뿐 아니라 심부전, 협심증으로 인한 입원을 유의하게 감소시켰다. valsartan군이 비valsartan군보다 뇌졸중 발생율이 40% 감소 하였고 또한 심부전으로 인한 입원율은 47%, 협심증으로 인한 입원율은 65% 감소시켰다. JIKEI 연구는 동양인을 대상으로 한 대규모 임상시험에서 뇌졸중, 심부전, 협심증으로 인한 입원율을 유의하게 감소시킴으로써 valsartan을 투여한 치료가 valsartan이 포함되지 않은 기존 치료에 비해 심혈관계 이환율과 사망률을 39%정도로 유의하게 감소 시킨다는 것을 보여준다. (그림 1)
CASE-J(Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan)는 일본에서 고위험 고혈압 환자를 대상으로 candesartan과 amlodipine을 비교한 임상시험이다. VALUE 연구처럼 1달간의 wash-out기간을 두고 한 군은 candesartan을 투여하고 다른 한 군은 amlodipine을 투여 했다. 총 4,728명의 환자가 시험에 참여하였으며 평균나이 64세, BMI 25, 수축기/이완기 혈압은 심한 고혈압 환자를 포함하여 162/92mmHg로 상당히 높은 고혈압을 나타났다.
시험결과 혈압은 candesartan군은 134/76mmHg, amlodipine군은 133/76mmHg로 amlodipine군이 수축기 혈압에서는 통계적으로 효과가 조금 나은 것으로 나타났으나 1차 목표에서는 양군간의 유의한 차이가 나타나지 않았다. 결론적으로 candesartan과 amlodipine은 고 위험의 고혈압환자에서 심혈관 사고의 발생위험을 동등하게 감소시키는 것으로 나타났다.
KYOTO HEART 연구는 심혈관계 사고의 높은 위험을 가진 조절되지 않는 고혈압환자에 대한 valsartan의 효과를 연구한 시험으로 조절되지 않는 고혈압의 고 위험 일본인 환자에서 기존 고혈압 치료제에 valsartan을 투여하면 심혈관계 이환율과 사망률을 개선시킬 거라는 가설 하에 시행되었다. 이 시험은 3,042명의 고 위험 고혈압환자를 대상으로 한 PROBE(Prospective, randomized, open-label, blinded endpoint)디자인으로 연구자 주도 임상 시험 이다. 환자 포함기준은 수축기/이완기 혈압 140/90mmHg이상으로 당뇨, 흡연, 지질대사이상, 비만(BMI 25이상), 스크리닝 6개월 전 허혈성심질환 또는 뇌혈관질환의 병력, ECG상 좌심실비대소견의 위험 요인 중 하나 이상을 나타내는 환자로 하였다. 1 차 목표는 뇌졸중, 뇌허혈발작, 급성심근경색의 발생, 심부전이나 협심증으로 인한 입원 등 심혈관계 사고를 복합적으로 목표를 정했고 2 차 목표는 사망, 심기능의 악화, 부정맥이나 당뇨의 발생 및 악화로 하였다. 3,042명을 valsartan군 1,517명, 비ARB치료군 1,514명으로 임의 배정하였으며 Intention-to-treat 분석을 하였다.
이 시험은 VALUE나 CASE-J 연구와는 달리 기존의 치료를 유지하면서 valsartan과 ARB가 아닌 약물 중 주로 칼슘채널차단제를 사용하여 한 달 마다 용량을 조절하였다. 환자의 특징은 평균연령이 66세이며 관상동맥질환을 환자의 23%, 당뇨를 26%에서 가지고 있었으며 수축기/이완기 혈압은 157/88mmHg이며 LDL콜레스테롤은 121mg/dL이었다. 시험디자인이 기존의 약물을 유지하면서 valsartan군에서는 valsartan을 추가 하고 비ARB군에서는 ARB를 제외한 나머지 약물의 용량을 늘렸기 때문에 사용한 약물들이 중요한데 칼슘채널차단제가 양군에서 모두 54%정도 사용 되었고 ACE억제제는 20%정도, 이뇨제는 3~5%정도로 사용되었다.
혈압에서의 차이를 살펴보면 양군에서 모두 기저혈압 157/88mmHg에서 시험 후 혈압이133/76mmHg로 차이가 없이 혈압이 조절되었으며 또한 약물투여 6개월 이내에 목표혈압인 140/90mmHg이내로 조절됨을 볼 수 있다. 1차 목표에 대한 평가에서 valsartan군이 비ARB군에 비해 45%의 뛰어난 위험감소 효과를 나타냈다. 가장 중요한 뇌졸중에서 45%의 위험감소 효과를, 협심증으로 인한 입원에 대해서도 49%의 위험 감소를 나타냈으며 전반적인 서브그룹에서 valsartan군이 더 낳은 효과를 나타냈다.
VALUE 연구 vs. KYOTO HEART 연구의 비교
서양인을 대상으로 했던 VALUE 연구와 동양인을 대상으로 한 KYOTO HEART 연구를 비교하면 시험에 참여한 환자들의 나이(평균 67yrs vs. 66yrs), 남성의 비율(58% vs. 57%), 기저 수축기/이완기 혈압(155/87mmHg vs. 157/88mmHg)은 유사했던 것에 비해 인종, 관상동맥질환의 비율(46% vs. 23%), 관찰기간(4.2yrs vs. 3.5yrs)의 차이와 함께 VALUE 연구는 wash-out기간을 두었던데 비해 KYOTO HEART 연구는 기존의 치료를 유지하였다. VALUE 연구에서는 6개월 후 수축기혈압이 valsartan과 amlodipine이 143 vs. 141mmHg로 목표혈압에 들지 못하였지만 KYOTO HEART 연구에서는 양군에서 모두 136mmHg로 목표혈압에 들었다. VALUE 연구에서 valsartan과 amlodipine투여군으로 인위적으로 나누어 각각 칼슘채널차단과 RAS차단을 100%했을 때 사고 발생 율이 모두 10%정도로 4년 후 follow-up에서 차이가 없었으나 KYOTO HEART 연구에서 valsartan투여군처럼 칼슘차단제의 사용이 54%정도이고 RAS을 100% 차단했을 때 사고 발생 율은 5.5%이며 비ARB투여 군은 사고 발생 율이 10%정도로 나타났다. 또한 동양인들은 서양인들에 비해 같은 연령대였음에도 불구하고 심장사율(Cardiac death rate)이 상당히 낮았다.
영국 고혈압학회(British Hypertension Society, BHS)에서 제시하고 있는 가이드라인에 따르면 55세 이하이면 젊고 신장활동이 높기 때문에 ACE억제제나 ARB를 1차적으로 사용해야 한다. 그러나 KYOTO HEART 연구의 내용을 적용해 보면 동양인에서는 65세 이하인 경우는 1차로 ACE억제제나 ARB를 사용해야 하는 것으로 생각할 수 있다.
KYOTO HEART 연구에서는 valsartan 100%와 칼슘채널차단제 54%의 조합으로 사고 발생 율을 5%대로 감소시킬 수 있었고 고 위험 고혈압환자의 경우 3~6개월 정도의 빠른 기간 안에 목표혈압에 도달할 수 있도록 약제를 조절하여야 한다는 것을 알 수 있다.
결론적으로 KYOTO HEART 연구는 ARB인 valsartan이 항뇌졸중, 항협심증 작용을 통해서 일본의 고 위험 고혈압환자에서 심혈관 보호효과를 보였다는 것을 나타냈다. 또한 인종적으로, 생활습관이 일본인과 비슷한 동양인에 있어서도 유용한 정보를 제공할 것으로 생각되지만 한국인에서의 연구도 필요하다고 생각한다.
Kenneth Jamerson, MD
Professor of Cardiovascular Medicine
University of Michigan Medical Center
고혈압의 현재와 미래전망
2000년도에 고혈압은 전세계 인구의 26%로 단지 10억명 정도에 해당하였지만 2025년도에는 고혈압인구가 크게 증가하여 전세계적으로 15억명 이상이 문제를 갖게 될 것이라고 전망 된다. 고혈압의 유병율은 매우 높아 본인 또는 사랑하는 누군가는 반드시 고혈압을 가지게 될 것이며 미국에서는 평생동안 140mmHg이상 고혈압을 가질 위험은 80%을 넘어섰고 이 수치는 전세계적으로 증가하고 있다. 흥미로운 점은 이러한 증가가 획일적이진 않을 것이라는데 예를 들어 개발도상국인 아시아와 아프리카에서는 고혈압의 유병율이 80%정도 증가될 것으로 예상 된다.
표적기관(Target Organ)손상의 본질
고혈압은 유전의 영향을 많이 받지만 생활습관 또한 점차 고혈압을 야기시키는 중요한 요소가 되고 있다. 체중이 증가되면 지방세포가 증가될 뿐 아니라 그 주변으로 대식세포(macrophage)를 이주 시킨다. 또한 증가된 대식세포는 모든 종류의 염증성 cytokine을 활성화시킨다. 대식세포로부터 IL-6가 방출되고 이는 인슐린저항과 직접적으로 관련이 있는 transcription factor인 JNK, NK-Κb을 활성화 시킨다. 고혈압과 당뇨병이 전형적인 위험요소라고 한다면 고나트륨섭취와 비만 또한 조직의 angiotensinogen을 활성화하여 angiotensinⅡ를 증가 시킨다. 많은 질병이 angiotensinⅡ와 연관이 있는데, 미국에서의 가이드라인은 부적절한 심혈관재형성(maladaptive cardiovascular remodeling)을 감소시키지 못하는 것으로 생각되는 이뇨제의 사용을 초기치료제로 권고하고 있다.
고정용량복합제(Fixed-Dose Combination)에 대한 근거
체중을 감소시키기 위해 환자의 생활습관을 변경시키는 것은 심혈관질환 사고를 감소시키는데 중요한 전략임은 잘 알려져 있다. 하지만 stage 1 고혈압(수축기혈압<160mmHg)에는 대부분 thiazide계 이뇨제의 사용을, 경우에 따라 ACE억제제, 칼슘채널차단제 또는 베타차단제를 고려할 수 있다. 환자가 수축기혈압 160mmHg이상인 경우에 thiazide계 이뇨제를 포함한 두가지 약물을 병용하도록 권고하고 있다. 이 가이드라인은 2003년 이후로 개정되지 않았으며 2003년에는 단지 혈압을 낮추기 위해선 어떠한 약물을 사용하기 시작해도 차이가 없다고 생각하는 것이 합당하였다. 비록 angiotensin이 부적절한 내피기능장애를 통해 병리적 상태를 야기시킬 수 있다고 제안하지만 captopril연구나 ACE와 ARB비교연구, 또는 모든 head to head 비교연구를 살펴볼 때 대부분의 약물이 효과에서 차이가 없으며 또는 하나의 약물이 다른 약물보다 더 나은 것은 아니다라는 것을 나타낸다. 이는 단지 혈압을 낮추는 것이 가장 효과적인 전략이었다는 것을 거부하는 것이다.
Head to head 비교시험을 했다는 이전의 임상시험들에서 사용된 약물을 살펴보면 평균적으로 3개의 약물이 사용되었다. 비록 이들 시험은 combination therapy를 했다고 밝히지는 않지만 사실 모든 임상시험이 combination therapy였으며 목표혈압에 이르기 위해서 1 개 이상의 약물이 필요했다. 하지만 몇몇 연구들에서는 복합제의 종류를 고려하지 않고 투약계획(regimen)중 첫번째 약물에만 관심을 기울여 논리적이지 못한 복합제의 형태를 띄게 되었다. 예를 들어 모든 임상시험의 결과들을 검증하기 위해 살펴보면 amlodipine을 복용한 경우 베타차단제인 atenolol를 함께 사용하였고 lisinopril을 복용한 경우에도 atenolol을 함께 사용하였다. 고혈압환자에서 lisinopril과 atenolol의 조합은 효과적이지 않음을 알 수 있다. 이뇨제와 베타차단제, ACEIs, ARBs과 칼슘차단제 또는 이뇨제와 같이 효과적이라고 생각되는 조합이 있는 반면 효과적이지 못한 조합도 있다. 또한 어떤 조합을 했는지, 어떻게 환자에게 투여했는지도 중요하다는 증거가 있다. 만약 복합제로서 3개의 약물을 3개의 다른 투약병으로 받게 되면 환자는 약물을 복용하거나 재처방을 받아야 할 때 많은 약물복용에 대해 두려워하는 마음을 가지게 된다. 하지만 복합제로써 단일 약물로 투여하게 되면 환자들의 복약순응도가 높아지고 여러 약제를 사용함으로써 목표혈압에 더 빨리 도달하게 되며 심혈관질환 사고율(cardiovascular event rate)를 낮춰 주는 목표에도 빨리 도달하게 한다.
CCB를 단독 투여한 것보다 CCB와 ACE억제제의 복합제를 투여한 경우에 좀 더 혈압관리가 잘 되었으며 목표혈압에 더 빨리 도달하였다. 이는 약물들을 하나의 알약으로 복용함으로써 환자들의 약물에 대한 순응도가 증가되었기 때문이다. (그림 2)
약물순응도가 높은 환자는 심혈관질환 사고의 위험이 낮은 경향을 나타냈으며 약물순응도가 20%보다 낮은 경우 입원의 위험이 44%인 경우에 비해 약물순응도가 80%이상인 경우 입원의 위험이 그 절반의 정도로 낮아졌다. 이러한 연구결과로부터 약물을 따로 복용하는 것보다 한 알의 복합제로 복용하는 경우 치료가 간단하고 약물순응도, 효과, 내약성이 좋으며 목적한 바에 빨리 도달하여 의료비용을 절감할 수 있다는 것을 알 수 있다.
표적장기에 대한 고정용량복합제(Fixed-Dose Combination)의 효과
ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)시험은 유럽에서 시행된 amlodipine과 atenolol의 비교연구다. 하지만 amlodipine으로 혈압이 잘 조절되지 않는 경우 ACE억제제를 추가하였고 atenolol로 혈압조절이 되지 않는 경우에는 이뇨제를 추가하였다. 양쪽 모두 혈압조절이 안 되는 경우 doxazosin GITS와 moxonidipine/spironolactone을 추가하였다. 이 시험의 결과 베타차단제/이뇨제군에 비해 Amlodipine/Perindopril군이 심혈관질환 사망율(CV mortality), 뇌졸중, 심혈관질환 사고를 낮추는데 더 효과적인 것으로 나타났다. 따라서 이것은 베타차단제/이뇨제와 CCB/ACE억제제 중 선택할 경우 CCB/ACE억제제를 사용한 경우 더 나은 효과가 나타날 것이라는 것을 확신할 수 있게 한다.
고위험 고혈압환자들을 대상으로한 ACCOMPLISH 연구는 benazepril과 amlodipine 또는 hydrochlorthiazide의 복합제를 사용하였으며 JNC 7 가이드라인에 따라 thiazide계 이뇨제를 포함한 복합제군과 benazepril과 amlodipine의 복합제군 두 군의 효과를 비교연구하였다. 환자의 약 60%가 남성이었고 백인이 83%, 환자의 평균나이는 68세였다. 양군 모두에서 혈압조절 효과가 좋게 나타났으며 이 시험은 고위험 고혈압환자를 대상으로 수축기혈압을 130mmHg미만으로 낮추는 효과가 처음 나타난 시험중 하나다. 또한 CCB/ACE억제제군이 ACE억제제/HCTZ군에 비해 통계적으로 0.7mmHg정도(p<0.05) 혈압강하 효과가 더 좋은 것으로 나타났다. ACCOMPLISH 연구에서 인상적인 것은 혈압조절율인데 CCB/ACE억제제군이 81%정도인데 비하여 ACE억제제/HCTZ군은 80%이하인 78.5%였다. ACE억제제/HCTZ군에서는 49.8%의 환자가 수축기혈압 130mmHg에 이르기 위해 한알의 약물복용이 필요했지만 CCB/ACE억제제군에서는 51%의 환자가 한알의 약물복용으로 수축기혈압 130mmHg에 도달할 수 있어 CCB/ACE억제제가 더 효과적인 전략임을 알 수 있다. 1년 이내에 CCB/ACE억제제와 ACE억제제/HCTZ군간의 1차 목표(primary endpoint)인 사고율(event rate)의 차이가 확연하여 DSMB(data safety monitoring board)로부터 연구를 중단하도록 권고되었고 중간결과(interim result)를 살펴보면 CCB/ACE억제제는 ACE억제제/HCTZ군보다 심혈관의 이환율과 사망률을 20% 더 감소시켰다. (p=0.0002) (그림 3)
CCB와 RAS차단제의 복합제는 이뇨제와 RAS차단제보다 훨씬 더 효과가 뛰어나며 이는 기존 치료 패러다임을 변화시킬만한 것이다. 전체 심혈관질환 사고율이 낮아진 것은 하나의 질환에 대한 위험 감소효과 때문이 아니라 RAS차단제와 CCB의 복합제에서 심근경색, 뇌졸중, 협심증으로 인한 입원 등을 낮추는 효과가 모두 우수하게 나타났기 때문이다. 약물과 관련된 심각한 이상반응은 두 군 모두에서 0.1%이하로 고위험의 고혈압환자에 두가지 약물을 한번에 투여했을 때에도 매우 안전한 것을 알 수 있다.
RAS차단제와 CCB의 복합제가 RAS차단제와 이뇨제의 복합제보다 왜 더 나은 효과를 나타내는지 정확한 이유를 알고 있다고 말할 수는 없지만 ACE억제제와 CCB는 모두 bradykinin을 증가시킬수 있고 이는 NO(nitric oxide)의 활성을 증가시킨다. 쥐의 허혈(ischemia)모델에서 amlodipine과 benazepril의 단독투여군에서는 심근경색후 심근염증의 매개체인 IL-6의 수치를 대조군에 비해 유의하게 감소시킨 반면 HCTZ군에서는 통계적으로 유의한 IL-6의 감소를 일으키지 못하였고 amlodipine과 benazepril의 복합제투여군이 가장 효과적으로 IL-6의 양을 정상수준으로 감소시켰다. 이들을 생검한 결과 심근경색후 심근세포에 대해 benazepril단독투여로도 약간의 보호효과가 있었지만 상당한 심근경색후의 손상이 있었으며 역시 가장 효과적으로 심근세포를 보호한 방법은 benazepril과 amlodipine의 복합제를 투여하는 것이었다. 이것은 ACE억제제와 CCB복합제가 ACE억제제와 이뇨제의 복합제보다 우수하다고 생각하게 된 것에 대한 일부 과학적인 설명이 될 수 있다. ACCOMPLISH 연구에서는 양 군 모두 같은 수준의 높은 혈압 조절율을 나타냈으나 amlodipine과 RAS차단제의 복합제로 치료한 환자군에서 심혈관질환 사고와 사망률이 20%정도 더 낮았기 때문에 RAS차단제와 이뇨제의 복합제군보다 더 우수하였다는 것을 확인하였다.
ONTARGET 연구는 또 다른 복합제에 관한 연구로 고위험 고혈압환자 25,620명을 대상으로 telmisartan, ramipril, telmisartan과 ramipril의 복합제의 효과를 비교한 시험결과 ramipril 단독투여군에 대해 telmisartan과 ramipril의 복합제의 잇점은 없다는 것을 발견하였다. 따라서 모든 복합제가 효과에서 동일한 것이 아니며 ASCOT 연구 결과에 따라 ACE억제제/CCB의 복합제가 베타차단제/이뇨제의 복합제에 비해 우수한 효과를 나타낸다는 것을, ONTARGET 연구는 ACE억제제/ARB복합제는 좋은 전략이 아니라는 것을 보여주었다. 그리고 ACCOMPLISH 연구는 RAS차단제와 amlodipine의 복합제는 RAS차단제와 이뇨제의 복합제에 비해 심혈관질환 예후에 우수하다는 증거를 보여주었다.
ONTARGET 연구에서 ACE억제제와 ARB의 효과는 비슷하였지만 ARB의 내약성이 우수하므로 ACE억제제 보다 ARB를 사용하는 이론적인 근거가 된다. 또한 ARB/CCB복합제는 두가지 다른 기전으로 혈관을 이완시켜 심혈관질환 사고를 낮추는데 상승 효과를 나타내며 ACE억제제 사용에서 나타날 수 있는 angiotensin Ⅱ escape 현상이 일어나지 않는다. 특히 미국에서 흑인을 치료할 때 ACE억제제는 기침 뿐 아니라 사망에 이를 수 있는 혈관부종을 비교적 흔히 유발하므로 ACE억제제/CCB복합제에 비해 angiotensin Ⅱ를 완전히 차단해 기침과 혈관부종의 부작용발생이 훨씬 낮은 ARB/CCB복합제를 사용하는 것이 바람직하다.
히스패닉, 흑인, 백인, 아시아인의 다양한 환자군에 대해 amlodipine 10mg과 EXFORGE (amlodipine10mg/valsartan160mg복합제)를 4주투여후 수축기혈압 감소효과를 살펴보면 amlodipine단독투여군에 비해 EXFORGE는 인상적인 혈압감소효과를 나타내었다. Amlodipine단독투여군에 비해 valsartan 160mg복합제인 EXFORGE는 히스패닉, 흑인, 백인에서 약 30mmHg의 수축기혈압감소를 나타냈으며 아시아인에서는 35mmHg의 감소로 다른 인종에 비해 수축기혈압의 감소가 더 크게 나타났다. 또한 고용량의 CCB를 사용할 경우 체액저류로 인해 부종, 특히 여성의 경우 많이 발생하게 되는데 amlodipine에 valsartan을 추가한 경우 amlodipine단독투여군에 비해 70%정도 부종이 감소되는 것을 볼 수 있다.
현재의 고혈압치료 가이드라인은 우선 생활습관을 변경하고 다음으로 고혈압약제의 단독투여를 권고하며 수축기혈압이 160mmHg이상으로 조절이 안 되는 경우에서야 combination therapy를 권고한다. Amlodipine과 RAS차단제의 복합제는 초기 치료에 효과적이다. 복합제의 종류에 따라 효과의 차이가 나타나기 때문에 베타차단제/이뇨제의 복합제나 ACE억제제/ARB의 복합제 보다는 현재까지의 임상 시험 자료에 근거한 amlodipine과 RAS차단제의 복합제가 심혈관질환 사고를 감소시키는 가장 우수한 복합제라고 생각된다. ■
| EXFORGE의 효능 효과 |
고혈압에서 약제의 선택이 무엇보다 중요하다. 2009년 추계 심장학회에서는 Amlodipine과 RAS차단제의 복합제가 혈압강하와 표적장기보호에 있어서 얼마나 효과적인 약물인가에 대한 강의가 있었다. 이를 요약 게재 한다. <편집자 주>
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오병희 채성철
서울의대 교수 경북의대 교수
오늘 심포지엄의 큰 주제는 혈압강하 효과와 장기보호 효과를 얻기 위한 최신 전략과 미래에 대한 대책을 마련하는 것에 중점을 두었다. 고혈압에서 약제를 선택함에 있어서 약제의 혈압강하 효과가 가장 중요하며 혈압의 강하 정도와 장기보호 효과의 정도는 비례하는 것으로 알려져 있다. 최근 이런 혈압강하 효과 외에 부가 효과, 즉 beyond BP lowering effect를 가진 것으로 알려진 ACE억제제나 ARB같은 약제들에 대해 관심이 높아지고 있고 많은 임상연구가 이루어지고 있다. 오늘은 최근에 많이 사용되고 있고 우리나라에서 혈압강압제로 가장 많이 처방되고 있는 ARB가 어떤 근거에 의해 사용되고 있고 또한 복합제는 어떤 유용한 장점이 있는지에 대해 알아보는 시간을 갖도록 하겠다.
| A Journey to the Best ARB for Koreans |
ARB의 임상시험들
대표적인 임상시험인 LIFE STUDY를 보면 losartan이 베타차단제에 비해 유의하게 심혈관계 사망, 뇌졸중 및 심근경색을 줄여주는 것으로 보고 되었고, 칼슘채널차단제 중 효능이 뛰어난 amlodipine과 비교한 VALUE 연구를 통해서도 ARB가 amlodipine과 동등한 정도의 효과를 보인 것으로 보고되었다. 2000년대 보고된 HOPE 연구에선 위약 군에 비해 ACE억제제인 ramipril을 투여한 군에서 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중을 줄이는 보고가 있었으며 ONTARGET 연구에서는 HOPE 연구에서 효과가 입증된 ramipril과 ARB가 거의 동등한 효과를 나타냈다. 현재 고혈압 치료제 분야에서 ARB는 확고한 위치를 차지하고 있으며 베타차단제보다는 우수하고 칼슘채널차단제나 ACE억제제와는 동등한 효과를 가지면서 좀 더 순응도가 높은 장점을 가지고 있다.
모든 ARB의 효과는 같은가?
고혈압에서 심부전에 이르기까지의 심혈관질환의 연속성(cardiovascular continuum)을 고려할 때 실제로 고혈압 환자 군에서의 outcome benefit를 ARB 사이에서 차별화시켜 보기는 매우 어렵다. 그보다는 훨씬 event가 많이 생기는 심부전 환자 군을 대상으로 했을 때 ARB간의 outcome benefit에 차이가 있는지를 비교하기는 보다 쉽다. 그것은 스타틴의 상대적인 효과를 비교적 event가 많은 급성관상동맥 질환에서 비교하는 것과 같은 이치라고 생각된다. 그래서 이런 심부전에 대한 유익한 효과가 ARB의 효과간의 차이를 보여줄 수 있다고 생각 한다.
Valsartan은 심부전환자를 대상으로 한 Val-HeFT시험에서 이러한 유익한 효과가 입증되었는데 기존 치료만 유지한 위약 군에 비해서 valsartan을 투여한 군에서는 13%의 유의한 사망률과 이환율에 대한 위험감소를 나타냈다. 또한 부작용 때문에 ACE억제제를 복용하지 못했던 환자 군에서는 valsartan을 투여했을 때 44%의 위험감소효과가 있었다. 이런 심부전 환자 군에서의 ARB의 효과는 CHARM-added 연구에서 좀 더 확인이 되었는데 위약 군에 비해 candesartan을 투여하였을 때 15%의 위험감소 효과가 있었으며 부작용 때문에 ACE억제제를 투여하지 못했던 환자에 candesartan을 투여한 CHARM-alternative 연구에서는 23%의 위험감소 효과가 있었다. 하지만 ACE억제제를 복용하지 못하는 환자를 대상으로 telmisartan을 투여한 TRANSEND시험에서는 6,666명을 telmisartan군과 위약 군으로 임의 배정한 시험에서는 위약 군에 비해 1차 목표(primary endpoint)결과에 차이를 보이지 못하였다.
동양인을 대상으로 시행된 ARB임상시험
JIKEI HEART 연구는 최초로 동양인을 대상으로 한 대규모 중재연구(intervention trial)다.
JIKEI 연구는 3,081명의 고혈압, 관상동맥질환, 심부전의 다양한 환자 군의 일본인을 대상으로 ARB의 효과를 검증하고자 하였다. 1차 목표로는 뇌졸중, 심근경색, 심부전과 협심증으로 인한 입원을, 2차 목표는 사망으로 하였다. 연구 디자인은 기존의 치료를 유지한 상태에서 한 군에는 valsartan을, 다른 군에는 valsartan을 제외한 다른 고혈압 약제를 추가하는 방식으로 진행되었다. 환자 군의 특성을 살펴보면 평균65세, BMI 24로 VALUE 연구보다 뚱뚱하지 않으며 기존의 치료로 고혈압이 상당히 조절되었기 때문에 수축기, 이완기 혈압이 139/81mmHg이었다. 기저질환으로 고혈압, 관상동맥질환, 심부전, 당뇨 등을 가지고 있었고 사용 중이던 고혈압 약제로는 valsartan군에서 칼슘채널차단제 68%, ACE억제제 36%, 베타차단제를 32% 사용 하고 있었고 비 valsartan군에서는 칼슘채널차단제 66%, ACE억제제 34%, 베타차단제를 33% 사용 하고 있었다.
두 군사이의 혈압을 살펴보면 valsartan군이 131/77mmHg, 비 valsartan군이 132/78mmHg로 1mmHg의 차이를 보였으나 1차 목표로 살펴본 결과는 valsartan군이 39%정도의 놀라운 위험감소 효과를 나타냈다. 질환별 서브그룹에서의 결과를 보면 뇌졸중을 유의하게 감소시켰을 뿐 아니라 심부전, 협심증으로 인한 입원을 유의하게 감소시켰다. valsartan군이 비valsartan군보다 뇌졸중 발생율이 40% 감소 하였고 또한 심부전으로 인한 입원율은 47%, 협심증으로 인한 입원율은 65% 감소시켰다. JIKEI 연구는 동양인을 대상으로 한 대규모 임상시험에서 뇌졸중, 심부전, 협심증으로 인한 입원율을 유의하게 감소시킴으로써 valsartan을 투여한 치료가 valsartan이 포함되지 않은 기존 치료에 비해 심혈관계 이환율과 사망률을 39%정도로 유의하게 감소 시킨다는 것을 보여준다. (그림 1)
CASE-J(Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan)는 일본에서 고위험 고혈압 환자를 대상으로 candesartan과 amlodipine을 비교한 임상시험이다. VALUE 연구처럼 1달간의 wash-out기간을 두고 한 군은 candesartan을 투여하고 다른 한 군은 amlodipine을 투여 했다. 총 4,728명의 환자가 시험에 참여하였으며 평균나이 64세, BMI 25, 수축기/이완기 혈압은 심한 고혈압 환자를 포함하여 162/92mmHg로 상당히 높은 고혈압을 나타났다.
시험결과 혈압은 candesartan군은 134/76mmHg, amlodipine군은 133/76mmHg로 amlodipine군이 수축기 혈압에서는 통계적으로 효과가 조금 나은 것으로 나타났으나 1차 목표에서는 양군간의 유의한 차이가 나타나지 않았다. 결론적으로 candesartan과 amlodipine은 고 위험의 고혈압환자에서 심혈관 사고의 발생위험을 동등하게 감소시키는 것으로 나타났다.
KYOTO HEART 연구는 심혈관계 사고의 높은 위험을 가진 조절되지 않는 고혈압환자에 대한 valsartan의 효과를 연구한 시험으로 조절되지 않는 고혈압의 고 위험 일본인 환자에서 기존 고혈압 치료제에 valsartan을 투여하면 심혈관계 이환율과 사망률을 개선시킬 거라는 가설 하에 시행되었다. 이 시험은 3,042명의 고 위험 고혈압환자를 대상으로 한 PROBE(Prospective, randomized, open-label, blinded endpoint)디자인으로 연구자 주도 임상 시험 이다. 환자 포함기준은 수축기/이완기 혈압 140/90mmHg이상으로 당뇨, 흡연, 지질대사이상, 비만(BMI 25이상), 스크리닝 6개월 전 허혈성심질환 또는 뇌혈관질환의 병력, ECG상 좌심실비대소견의 위험 요인 중 하나 이상을 나타내는 환자로 하였다. 1 차 목표는 뇌졸중, 뇌허혈발작, 급성심근경색의 발생, 심부전이나 협심증으로 인한 입원 등 심혈관계 사고를 복합적으로 목표를 정했고 2 차 목표는 사망, 심기능의 악화, 부정맥이나 당뇨의 발생 및 악화로 하였다. 3,042명을 valsartan군 1,517명, 비ARB치료군 1,514명으로 임의 배정하였으며 Intention-to-treat 분석을 하였다.
이 시험은 VALUE나 CASE-J 연구와는 달리 기존의 치료를 유지하면서 valsartan과 ARB가 아닌 약물 중 주로 칼슘채널차단제를 사용하여 한 달 마다 용량을 조절하였다. 환자의 특징은 평균연령이 66세이며 관상동맥질환을 환자의 23%, 당뇨를 26%에서 가지고 있었으며 수축기/이완기 혈압은 157/88mmHg이며 LDL콜레스테롤은 121mg/dL이었다. 시험디자인이 기존의 약물을 유지하면서 valsartan군에서는 valsartan을 추가 하고 비ARB군에서는 ARB를 제외한 나머지 약물의 용량을 늘렸기 때문에 사용한 약물들이 중요한데 칼슘채널차단제가 양군에서 모두 54%정도 사용 되었고 ACE억제제는 20%정도, 이뇨제는 3~5%정도로 사용되었다.
혈압에서의 차이를 살펴보면 양군에서 모두 기저혈압 157/88mmHg에서 시험 후 혈압이133/76mmHg로 차이가 없이 혈압이 조절되었으며 또한 약물투여 6개월 이내에 목표혈압인 140/90mmHg이내로 조절됨을 볼 수 있다. 1차 목표에 대한 평가에서 valsartan군이 비ARB군에 비해 45%의 뛰어난 위험감소 효과를 나타냈다. 가장 중요한 뇌졸중에서 45%의 위험감소 효과를, 협심증으로 인한 입원에 대해서도 49%의 위험 감소를 나타냈으며 전반적인 서브그룹에서 valsartan군이 더 낳은 효과를 나타냈다.
VALUE 연구 vs. KYOTO HEART 연구의 비교
서양인을 대상으로 했던 VALUE 연구와 동양인을 대상으로 한 KYOTO HEART 연구를 비교하면 시험에 참여한 환자들의 나이(평균 67yrs vs. 66yrs), 남성의 비율(58% vs. 57%), 기저 수축기/이완기 혈압(155/87mmHg vs. 157/88mmHg)은 유사했던 것에 비해 인종, 관상동맥질환의 비율(46% vs. 23%), 관찰기간(4.2yrs vs. 3.5yrs)의 차이와 함께 VALUE 연구는 wash-out기간을 두었던데 비해 KYOTO HEART 연구는 기존의 치료를 유지하였다. VALUE 연구에서는 6개월 후 수축기혈압이 valsartan과 amlodipine이 143 vs. 141mmHg로 목표혈압에 들지 못하였지만 KYOTO HEART 연구에서는 양군에서 모두 136mmHg로 목표혈압에 들었다. VALUE 연구에서 valsartan과 amlodipine투여군으로 인위적으로 나누어 각각 칼슘채널차단과 RAS차단을 100%했을 때 사고 발생 율이 모두 10%정도로 4년 후 follow-up에서 차이가 없었으나 KYOTO HEART 연구에서 valsartan투여군처럼 칼슘차단제의 사용이 54%정도이고 RAS을 100% 차단했을 때 사고 발생 율은 5.5%이며 비ARB투여 군은 사고 발생 율이 10%정도로 나타났다. 또한 동양인들은 서양인들에 비해 같은 연령대였음에도 불구하고 심장사율(Cardiac death rate)이 상당히 낮았다.
영국 고혈압학회(British Hypertension Society, BHS)에서 제시하고 있는 가이드라인에 따르면 55세 이하이면 젊고 신장활동이 높기 때문에 ACE억제제나 ARB를 1차적으로 사용해야 한다. 그러나 KYOTO HEART 연구의 내용을 적용해 보면 동양인에서는 65세 이하인 경우는 1차로 ACE억제제나 ARB를 사용해야 하는 것으로 생각할 수 있다.
KYOTO HEART 연구에서는 valsartan 100%와 칼슘채널차단제 54%의 조합으로 사고 발생 율을 5%대로 감소시킬 수 있었고 고 위험 고혈압환자의 경우 3~6개월 정도의 빠른 기간 안에 목표혈압에 도달할 수 있도록 약제를 조절하여야 한다는 것을 알 수 있다.
결론적으로 KYOTO HEART 연구는 ARB인 valsartan이 항뇌졸중, 항협심증 작용을 통해서 일본의 고 위험 고혈압환자에서 심혈관 보호효과를 보였다는 것을 나타냈다. 또한 인종적으로, 생활습관이 일본인과 비슷한 동양인에 있어서도 유용한 정보를 제공할 것으로 생각되지만 한국인에서의 연구도 필요하다고 생각한다.
| Fixed- Dose Combination Antihypertensives and Reduction in Target Organ Damage : Benefits Beyond BP Control |
Professor of Cardiovascular Medicine
University of Michigan Medical Center
고혈압의 현재와 미래전망
2000년도에 고혈압은 전세계 인구의 26%로 단지 10억명 정도에 해당하였지만 2025년도에는 고혈압인구가 크게 증가하여 전세계적으로 15억명 이상이 문제를 갖게 될 것이라고 전망 된다. 고혈압의 유병율은 매우 높아 본인 또는 사랑하는 누군가는 반드시 고혈압을 가지게 될 것이며 미국에서는 평생동안 140mmHg이상 고혈압을 가질 위험은 80%을 넘어섰고 이 수치는 전세계적으로 증가하고 있다. 흥미로운 점은 이러한 증가가 획일적이진 않을 것이라는데 예를 들어 개발도상국인 아시아와 아프리카에서는 고혈압의 유병율이 80%정도 증가될 것으로 예상 된다.
표적기관(Target Organ)손상의 본질
고혈압은 유전의 영향을 많이 받지만 생활습관 또한 점차 고혈압을 야기시키는 중요한 요소가 되고 있다. 체중이 증가되면 지방세포가 증가될 뿐 아니라 그 주변으로 대식세포(macrophage)를 이주 시킨다. 또한 증가된 대식세포는 모든 종류의 염증성 cytokine을 활성화시킨다. 대식세포로부터 IL-6가 방출되고 이는 인슐린저항과 직접적으로 관련이 있는 transcription factor인 JNK, NK-Κb을 활성화 시킨다. 고혈압과 당뇨병이 전형적인 위험요소라고 한다면 고나트륨섭취와 비만 또한 조직의 angiotensinogen을 활성화하여 angiotensinⅡ를 증가 시킨다. 많은 질병이 angiotensinⅡ와 연관이 있는데, 미국에서의 가이드라인은 부적절한 심혈관재형성(maladaptive cardiovascular remodeling)을 감소시키지 못하는 것으로 생각되는 이뇨제의 사용을 초기치료제로 권고하고 있다.
고정용량복합제(Fixed-Dose Combination)에 대한 근거
체중을 감소시키기 위해 환자의 생활습관을 변경시키는 것은 심혈관질환 사고를 감소시키는데 중요한 전략임은 잘 알려져 있다. 하지만 stage 1 고혈압(수축기혈압<160mmHg)에는 대부분 thiazide계 이뇨제의 사용을, 경우에 따라 ACE억제제, 칼슘채널차단제 또는 베타차단제를 고려할 수 있다. 환자가 수축기혈압 160mmHg이상인 경우에 thiazide계 이뇨제를 포함한 두가지 약물을 병용하도록 권고하고 있다. 이 가이드라인은 2003년 이후로 개정되지 않았으며 2003년에는 단지 혈압을 낮추기 위해선 어떠한 약물을 사용하기 시작해도 차이가 없다고 생각하는 것이 합당하였다. 비록 angiotensin이 부적절한 내피기능장애를 통해 병리적 상태를 야기시킬 수 있다고 제안하지만 captopril연구나 ACE와 ARB비교연구, 또는 모든 head to head 비교연구를 살펴볼 때 대부분의 약물이 효과에서 차이가 없으며 또는 하나의 약물이 다른 약물보다 더 나은 것은 아니다라는 것을 나타낸다. 이는 단지 혈압을 낮추는 것이 가장 효과적인 전략이었다는 것을 거부하는 것이다.
Head to head 비교시험을 했다는 이전의 임상시험들에서 사용된 약물을 살펴보면 평균적으로 3개의 약물이 사용되었다. 비록 이들 시험은 combination therapy를 했다고 밝히지는 않지만 사실 모든 임상시험이 combination therapy였으며 목표혈압에 이르기 위해서 1 개 이상의 약물이 필요했다. 하지만 몇몇 연구들에서는 복합제의 종류를 고려하지 않고 투약계획(regimen)중 첫번째 약물에만 관심을 기울여 논리적이지 못한 복합제의 형태를 띄게 되었다. 예를 들어 모든 임상시험의 결과들을 검증하기 위해 살펴보면 amlodipine을 복용한 경우 베타차단제인 atenolol를 함께 사용하였고 lisinopril을 복용한 경우에도 atenolol을 함께 사용하였다. 고혈압환자에서 lisinopril과 atenolol의 조합은 효과적이지 않음을 알 수 있다. 이뇨제와 베타차단제, ACEIs, ARBs과 칼슘차단제 또는 이뇨제와 같이 효과적이라고 생각되는 조합이 있는 반면 효과적이지 못한 조합도 있다. 또한 어떤 조합을 했는지, 어떻게 환자에게 투여했는지도 중요하다는 증거가 있다. 만약 복합제로서 3개의 약물을 3개의 다른 투약병으로 받게 되면 환자는 약물을 복용하거나 재처방을 받아야 할 때 많은 약물복용에 대해 두려워하는 마음을 가지게 된다. 하지만 복합제로써 단일 약물로 투여하게 되면 환자들의 복약순응도가 높아지고 여러 약제를 사용함으로써 목표혈압에 더 빨리 도달하게 되며 심혈관질환 사고율(cardiovascular event rate)를 낮춰 주는 목표에도 빨리 도달하게 한다.
CCB를 단독 투여한 것보다 CCB와 ACE억제제의 복합제를 투여한 경우에 좀 더 혈압관리가 잘 되었으며 목표혈압에 더 빨리 도달하였다. 이는 약물들을 하나의 알약으로 복용함으로써 환자들의 약물에 대한 순응도가 증가되었기 때문이다. (그림 2)
약물순응도가 높은 환자는 심혈관질환 사고의 위험이 낮은 경향을 나타냈으며 약물순응도가 20%보다 낮은 경우 입원의 위험이 44%인 경우에 비해 약물순응도가 80%이상인 경우 입원의 위험이 그 절반의 정도로 낮아졌다. 이러한 연구결과로부터 약물을 따로 복용하는 것보다 한 알의 복합제로 복용하는 경우 치료가 간단하고 약물순응도, 효과, 내약성이 좋으며 목적한 바에 빨리 도달하여 의료비용을 절감할 수 있다는 것을 알 수 있다.
표적장기에 대한 고정용량복합제(Fixed-Dose Combination)의 효과
ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)시험은 유럽에서 시행된 amlodipine과 atenolol의 비교연구다. 하지만 amlodipine으로 혈압이 잘 조절되지 않는 경우 ACE억제제를 추가하였고 atenolol로 혈압조절이 되지 않는 경우에는 이뇨제를 추가하였다. 양쪽 모두 혈압조절이 안 되는 경우 doxazosin GITS와 moxonidipine/spironolactone을 추가하였다. 이 시험의 결과 베타차단제/이뇨제군에 비해 Amlodipine/Perindopril군이 심혈관질환 사망율(CV mortality), 뇌졸중, 심혈관질환 사고를 낮추는데 더 효과적인 것으로 나타났다. 따라서 이것은 베타차단제/이뇨제와 CCB/ACE억제제 중 선택할 경우 CCB/ACE억제제를 사용한 경우 더 나은 효과가 나타날 것이라는 것을 확신할 수 있게 한다.
고위험 고혈압환자들을 대상으로한 ACCOMPLISH 연구는 benazepril과 amlodipine 또는 hydrochlorthiazide의 복합제를 사용하였으며 JNC 7 가이드라인에 따라 thiazide계 이뇨제를 포함한 복합제군과 benazepril과 amlodipine의 복합제군 두 군의 효과를 비교연구하였다. 환자의 약 60%가 남성이었고 백인이 83%, 환자의 평균나이는 68세였다. 양군 모두에서 혈압조절 효과가 좋게 나타났으며 이 시험은 고위험 고혈압환자를 대상으로 수축기혈압을 130mmHg미만으로 낮추는 효과가 처음 나타난 시험중 하나다. 또한 CCB/ACE억제제군이 ACE억제제/HCTZ군에 비해 통계적으로 0.7mmHg정도(p<0.05) 혈압강하 효과가 더 좋은 것으로 나타났다. ACCOMPLISH 연구에서 인상적인 것은 혈압조절율인데 CCB/ACE억제제군이 81%정도인데 비하여 ACE억제제/HCTZ군은 80%이하인 78.5%였다. ACE억제제/HCTZ군에서는 49.8%의 환자가 수축기혈압 130mmHg에 이르기 위해 한알의 약물복용이 필요했지만 CCB/ACE억제제군에서는 51%의 환자가 한알의 약물복용으로 수축기혈압 130mmHg에 도달할 수 있어 CCB/ACE억제제가 더 효과적인 전략임을 알 수 있다. 1년 이내에 CCB/ACE억제제와 ACE억제제/HCTZ군간의 1차 목표(primary endpoint)인 사고율(event rate)의 차이가 확연하여 DSMB(data safety monitoring board)로부터 연구를 중단하도록 권고되었고 중간결과(interim result)를 살펴보면 CCB/ACE억제제는 ACE억제제/HCTZ군보다 심혈관의 이환율과 사망률을 20% 더 감소시켰다. (p=0.0002) (그림 3)
CCB와 RAS차단제의 복합제는 이뇨제와 RAS차단제보다 훨씬 더 효과가 뛰어나며 이는 기존 치료 패러다임을 변화시킬만한 것이다. 전체 심혈관질환 사고율이 낮아진 것은 하나의 질환에 대한 위험 감소효과 때문이 아니라 RAS차단제와 CCB의 복합제에서 심근경색, 뇌졸중, 협심증으로 인한 입원 등을 낮추는 효과가 모두 우수하게 나타났기 때문이다. 약물과 관련된 심각한 이상반응은 두 군 모두에서 0.1%이하로 고위험의 고혈압환자에 두가지 약물을 한번에 투여했을 때에도 매우 안전한 것을 알 수 있다.
RAS차단제와 CCB의 복합제가 RAS차단제와 이뇨제의 복합제보다 왜 더 나은 효과를 나타내는지 정확한 이유를 알고 있다고 말할 수는 없지만 ACE억제제와 CCB는 모두 bradykinin을 증가시킬수 있고 이는 NO(nitric oxide)의 활성을 증가시킨다. 쥐의 허혈(ischemia)모델에서 amlodipine과 benazepril의 단독투여군에서는 심근경색후 심근염증의 매개체인 IL-6의 수치를 대조군에 비해 유의하게 감소시킨 반면 HCTZ군에서는 통계적으로 유의한 IL-6의 감소를 일으키지 못하였고 amlodipine과 benazepril의 복합제투여군이 가장 효과적으로 IL-6의 양을 정상수준으로 감소시켰다. 이들을 생검한 결과 심근경색후 심근세포에 대해 benazepril단독투여로도 약간의 보호효과가 있었지만 상당한 심근경색후의 손상이 있었으며 역시 가장 효과적으로 심근세포를 보호한 방법은 benazepril과 amlodipine의 복합제를 투여하는 것이었다. 이것은 ACE억제제와 CCB복합제가 ACE억제제와 이뇨제의 복합제보다 우수하다고 생각하게 된 것에 대한 일부 과학적인 설명이 될 수 있다. ACCOMPLISH 연구에서는 양 군 모두 같은 수준의 높은 혈압 조절율을 나타냈으나 amlodipine과 RAS차단제의 복합제로 치료한 환자군에서 심혈관질환 사고와 사망률이 20%정도 더 낮았기 때문에 RAS차단제와 이뇨제의 복합제군보다 더 우수하였다는 것을 확인하였다.
ONTARGET 연구는 또 다른 복합제에 관한 연구로 고위험 고혈압환자 25,620명을 대상으로 telmisartan, ramipril, telmisartan과 ramipril의 복합제의 효과를 비교한 시험결과 ramipril 단독투여군에 대해 telmisartan과 ramipril의 복합제의 잇점은 없다는 것을 발견하였다. 따라서 모든 복합제가 효과에서 동일한 것이 아니며 ASCOT 연구 결과에 따라 ACE억제제/CCB의 복합제가 베타차단제/이뇨제의 복합제에 비해 우수한 효과를 나타낸다는 것을, ONTARGET 연구는 ACE억제제/ARB복합제는 좋은 전략이 아니라는 것을 보여주었다. 그리고 ACCOMPLISH 연구는 RAS차단제와 amlodipine의 복합제는 RAS차단제와 이뇨제의 복합제에 비해 심혈관질환 예후에 우수하다는 증거를 보여주었다.
ONTARGET 연구에서 ACE억제제와 ARB의 효과는 비슷하였지만 ARB의 내약성이 우수하므로 ACE억제제 보다 ARB를 사용하는 이론적인 근거가 된다. 또한 ARB/CCB복합제는 두가지 다른 기전으로 혈관을 이완시켜 심혈관질환 사고를 낮추는데 상승 효과를 나타내며 ACE억제제 사용에서 나타날 수 있는 angiotensin Ⅱ escape 현상이 일어나지 않는다. 특히 미국에서 흑인을 치료할 때 ACE억제제는 기침 뿐 아니라 사망에 이를 수 있는 혈관부종을 비교적 흔히 유발하므로 ACE억제제/CCB복합제에 비해 angiotensin Ⅱ를 완전히 차단해 기침과 혈관부종의 부작용발생이 훨씬 낮은 ARB/CCB복합제를 사용하는 것이 바람직하다.
히스패닉, 흑인, 백인, 아시아인의 다양한 환자군에 대해 amlodipine 10mg과 EXFORGE (amlodipine10mg/valsartan160mg복합제)를 4주투여후 수축기혈압 감소효과를 살펴보면 amlodipine단독투여군에 비해 EXFORGE는 인상적인 혈압감소효과를 나타내었다. Amlodipine단독투여군에 비해 valsartan 160mg복합제인 EXFORGE는 히스패닉, 흑인, 백인에서 약 30mmHg의 수축기혈압감소를 나타냈으며 아시아인에서는 35mmHg의 감소로 다른 인종에 비해 수축기혈압의 감소가 더 크게 나타났다. 또한 고용량의 CCB를 사용할 경우 체액저류로 인해 부종, 특히 여성의 경우 많이 발생하게 되는데 amlodipine에 valsartan을 추가한 경우 amlodipine단독투여군에 비해 70%정도 부종이 감소되는 것을 볼 수 있다.
현재의 고혈압치료 가이드라인은 우선 생활습관을 변경하고 다음으로 고혈압약제의 단독투여를 권고하며 수축기혈압이 160mmHg이상으로 조절이 안 되는 경우에서야 combination therapy를 권고한다. Amlodipine과 RAS차단제의 복합제는 초기 치료에 효과적이다. 복합제의 종류에 따라 효과의 차이가 나타나기 때문에 베타차단제/이뇨제의 복합제나 ACE억제제/ARB의 복합제 보다는 현재까지의 임상 시험 자료에 근거한 amlodipine과 RAS차단제의 복합제가 심혈관질환 사고를 감소시키는 가장 우수한 복합제라고 생각된다. ■
| < Q & A > Q : CCB가 bradykinin의 합성을 증가시키는 기전은 무엇이며 그 양이 의미있는 수준인지 궁금하다. Kenneth Jamerson 교수 : 이런 실험결과는 대부분 동물실험결과에서 관찰된 것이다. 이것이 임상적으로 유리한 것인지는 명확하진 않지만 시행된 outcome trial에서 이뇨제와 RAS차단제의 복합제군에 비해 amlodipine과 RAS차단제의 복합제군에서 우수한 효과를 나타냈다는 것을 발견하였다. 이러한 실험 데이터 때문에 amlodipine과 RAS차단제의 복합제에는 심혈관질환에 잇점을 줄만한 상호작용이 있다는 것을 제안하기 시작하였다. NO(nitric oxide)나 bradykinin이 하나의 메커니즘이 될 수 있을 것이다. Bradykinin에 대한 임상적 이점과 연관성이 있다고 말할만한 증거가 있는지 또는 이러한 효과가 NO때문이라고 확실히 말할 수는 없지만 ASCOT시험의 연구자들은 이뇨제와 베타차단제의 복합제보다 amlodipine과 RAS차단제의 복합제가 중심동맥압(central blood pressure)을 더 많이 감소시키므로 효과가 더 뛰어나다라고 말한다. 따라서 bradykinin, NO, 중심동맥압(central blood pressure)의 3가지가 떠오르는 주제가 되고 있다. 중요한 사실은 Amlodipine과 RAS차단제의 복합제가 amlodipine과 이뇨제 복합제보다 심혈관질환 사고에 대한 효과에서 20% 더 나은 결과를 얻을 수 있으며 이는 중심동맥압(central blood pressure), NO, bradykinin에 대한 효과 때문일 거라고 추측할 뿐이다. Q : 한국에서 ACE억제제의 폭넓은 사용에 대한 제한중의 하나가 ACE억제제를 복용한 환자들에서 기침의 발생율이 높다. 하지만 CCB를 복용한 환자들 중에는 기침의 부작용을 나타내는 환자는 없었다. 그리고 고혈압치료의 패러다임에 큰 변화가 있을 것으로 예상되는데 변화될 JNC-8에 대한 정보가 있으시면 알려 줬으면 한다. Kenneth Jamerson 교수 : 과거에 JNC결과는 각기 다른 임상연구 결과를 근거로 이루어졌으나 이번에는 콜레스테롤, 당뇨, 고혈압을 통합하여 하나로 연결될 것이며 명확한 증거에 근거한 결과일 것이다. 비록 그 JNC 결과는 알지 못하지만 매우 어려운 작업일 듯 하다. 대규모 임상시험중 하나인 ACCOMPLSH 연구처럼 복합제 치료의 차이를 보여주는 결과를 알고 있다면 이뇨제에 관한 현재의 지침과 같은 결과를 내기는 어려울 것이다. 그들이 하려고 하는 것 중 제가 알고 있는 한가지는 ACCOMPLISH 연구는 hydrochlorthiazide를 사용하였는데 대부분의 NIH(National Institutes of Health)연구는 chlorthalidone을 사용하였다. 이에 hydrochlorthiazide에서 chlorthalidone으로 이뇨제 사용을 변경해야 한다고 생각하는 것 같습니다만 임상시험 결과 두 이뇨제 사이에 큰 차이는 없기 때문에 이뇨제의 변경은 의미가 없다고 생각한다. |
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