Why lipid treatment is more important in diabetes patients?

리피토 국내 출시 10주년 기념 내분비내과 기획특집 기고

최근 스타틴제제는 심혈관질환은 물론, 당뇨병, 뇌졸중 등 다양한 질환에서 예방효과에 대한 연구결과들이 발표되고 있다. 이에 본지에서는 리피토 국내 출시 10주년을 맞아 리피토의 예방효과(심혈관질환,뇌졸중,당뇨병 등)에 대한 국내 내분비내과 기획특집을 4회에 걸쳐 게재한다. <편집자 주>

<목차> 1. Growing Importance of Lipid Treatment 2. Reappraisal of Lipitor in Treating DM Patients 3. Nephroprotective and Legacy Effect of Lipitor 4. Treating DM Patients to New Target: Beyond LDL Lowering Efficacy

박정현 ｜인제의대 부산백병원 내분비대사내과 교수｜

제2형 당뇨병은 죽종형성에 관여하는 여러 위험인자들, 특히 고혈압, 다양한 지질이상 및 비만 등의 다양한 위험인자들이 동반될 수 있다. 만성적인 고혈당은 고콜레스테롤혈증과 같은 다른 개별적인 위험인자들의 위해 효과를 증폭시키는 것으로 알려져 있다. 다발성 위험인자 중재연구(Multiple Risk Factor Intervention Trial, MRFIT)에서 당뇨병이 있는 5,163명 남자의 심혈관 사망률은 당뇨병이 없는 사람의 3배였고 혈청 콜레스테롤 수치도 더 높았다. 최근 당뇨병은 CHD equivalent 라고 해서 기존에 심혈관 질환이 있는 사람들이 향후 다시 심혈관 질환에 이환될 확률과 유사한 정도로 심혈관 질환의 발생 위험이 높아져 있다고 하는 고위험군으로 분류되고 있으며, 이에 따라 위험인자들의 조절을 위한 목표치의 설정에 있어서도 최상위 위험군으로 간주되고 있다.
제1형과 제2형 당뇨병은 모두 지질과 지단백 대사에 이상을 일으킨다. 제 2형 당뇨병은 특징적인 형태의 이상지혈증을 흔히 유발하는데, 중성지방의 상승과 고밀도 지단백 콜레스테롤의 감소이다. 저밀도 지단백 콜레스테롤은 정상이거나 약간 상승해 있지만 죽종의 형성 위험이 높은 것으로 알려져 있는 저밀도 지단백 콜레스테롤의 형성은 증가되는 것으로 알려져 있으며, 산화나 비효소성 당화 등의 과정을 통해 변형된 지단백의 양도 증가되어 있는 것으로 알려져 있다. 이들의 이상은 철저한 대사조절로도 완전히 회복되지는 않는다고 한다.
Statin을 사용한 임상시험 연구들은 비교적 초기부터 콜레스테롤의 감소가 심혈관 질환을 예방할 수 있음을 명백하게 증명하여 왔으며, 특히 당뇨병 환자들에서는 이러한 이점이 비당뇨병군과 비교하여 더 크다는 것 역시 잘 알려져 왔다. 이것은 당뇨병 환자가 심혈관 질환의 발생에 있어 아주 위험한 군이라는 점과 함께 당뇨병 환자의 혈액 속 콜레스테롤이 당뇨병이 아닌 경우와 비교하여 동맥경화증을 발생, 진행시키는 성향이 더 강한 변형된 콜레스테롤인 점 때문으로 현재 추정되고 있다.
Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS)는 지금까지 사용되어 온 이상지혈증의 치료 목표를 수정해야 하도록 만든 매우 중요한 연구이다. CARDS는 연구 시작 전 평균 총콜레스테롤이 207mg/dl 이고 저밀도 지단백 콜레스테롤의 평균이 117mg/dl으로 별로 높지 않은 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 atorvastatin 10mg을 투여함으로써 평균 저밀도 지단백 콜레스테롤의 농도를 77mg/dl로 낮추었을 때에도 안전하고 유의하게 심혈관 질환의 발생이 감소됨을 증명하였다. 이로써 당뇨병 환자들에서 지금까지의 치료 목표보다 더 낮은 목표를 설정해야 함을 과학적으로 입증한 연구라고 평가할 수 있다. 이전의 연구들도 당뇨병 환자들에서 스타틴 치료의 이점을 증명한 연구들이 많이 있는 것처럼 알려져 있지만, 그러한 연구들은 대부분 연구 대상 환자들의 한 부분으로서 당뇨병 환자들에 대해 연구 한 후 분석을 통해 결과를 도출한 것인 반면 CARDS는 당뇨병 환자들만을 대상으로 임상시험이 디자인되어 시행된 유일한 연구로서의 중요한 가치가 있다.
당뇨병 환자에서 혈당조절의 장단기적인 임상적 중요성은 DCCT 및 UKPDS 등의 연구들을 통해 이미 잘 입증되어 있다. 하지만 혈당치의 조절 그 자체가 심혈관 질환의 발생에 미치는 효과는 그리 강력하지 못한 것으로 현재 추정되고 있으며, 최근에는 ACCORD, ADVANCE 및 VADT 연구들을 통해 유의하게 심혈관 질환을 예방하기 위해서는 당뇨병의 진단 초기에 엄격하게 장기간 혈당치의 조절을 해야 하며, 유병 기간이 상당히 긴 환자들의 경우 뒤늦은 엄격한 혈당치의 조절은 오히려 위험할 수 있으며, 심혈관 질환의 예방 효과는 현실적으로 미미할 수도 있음이 알려져 있다. 또한, 최근의 연구들은 현재 사용되고 있는 혈당 조절 방법들이 불완전하고 위험할 수도 있으며, 다양한 경구용 약물들과 인슐린의 병합 요법은 이들 약물의 가능한 부작용들에 대해 고도로 숙련된 전문가들이 아니면 당뇨병 환자들의 사망을 초래할 수도 있음을 경고하고 있다고도 보아야 할 것이다.
당뇨병 환자들이 사망하는 가장 중요하고 많은 원인이 심혈관계 질환이고, 이것을 예방하는 것이 당뇨병 환자들의 생존율을 높일 수 있는 가장 중요한 치료의 목적이라고 간주할 때 엄격한 혈당치의 조절은 대단히 어렵고, 충분히 숙련되지 않으면 위험할 수도 있다. 반면 심혈관 질환을 예방하는 임상적인 유용성은 이상지혈증의 치료와 비교해서 그리 높지는 않다고 봐야 할 것이다. 부작용의 측면에서도 혈당치의 조절은 정상치에 근접해 갈수록 치명적인 저혈당 발생의 위험이 높아지는 반면 이상지혈증의 치료는 심혈관 질환의 예방 효과는 더 큰 반면 상대적으로 안전하다고 볼 수 있다.
당뇨병 환자들에서 전체적으로 가장 중요한 사망의 원인이 아직까지는 심혈관 질환이라는 점에 대해서는 이견이 없으며, 심혈관 질환의 예방을 위해 조절할 수 있는 다양한 위험인자들, 즉 중심성 비만, 고혈압, 고혈당, 이상지혈증 및 흡연 등을 모두 잘 조절해야 한다는 현재의 consensus에 대해서도 충분히 동의한다. 하지만 임상의사라면 누구나 알 수 있듯이, 이들 위험인자들의 속성은 조절될 수 있는 것이라고 하여 현실적으로 모두 다 목표치까지 잘 조절될 수 있는 것은 아니며, 목표치까지의 도달을 위해 필요한 노력의 정도도 다 다르다고 보아야 할 것이다. 최선의 효과를 얻을 수 있는 목표치를 발견하는 것에는 현대의학이 지금까지 성공했다고 보아도 좋지만, 목표치까지의 도달을 위해 과연 어떻게 더 노력해야 하는 지에 대해서는 지금부터 또 다른 측면에서의 연구들이 시작되어야 할 필요가 있다고 본다. 이러한 관점에서 조절할 수 있는 위험인자들의 관리에 있어 이상지혈증의 치료는 비만, 고혈압 및 고혈당의 조절과 비교하여 상대적으로 적은 노력으로도 훨씬 더 큰 효과를 얻을 수 있는 방법임에 틀림이 없다. 적어도 이 부분에서는 atorvastatin과 같은 super statin의 등장이 큰 공헌을 했음에 틀림이 없다고 생각하며, 임상의사의 한 사람으로서 깊은 감사를 드리는 바이다. ■