[기사 인쇄하기]
고혈압을 동반한 폐경 후 여성에 대한 안젤릭 및 아스피린의 효과

Postmenopausal Women’s CVD Risk Management

점차 심혈관계 사건으로 인한 사망률 및 이환율이 증가하고 있으며, 폐경 후 여성에서도 마찬가지이다. 아스피린은 항혈전 효과를 가지고 있으며, 폐경 후 여성의 에스트로겐 결핍증상 완화에 사용되는 안젤릭의 경우 고혈압 및 고혈압 전단계에 유익한 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 사안에 대해 국내외 전문의들의 적극적인 참여로 이루어진 강연과 토론의 내용을 아래와 같이 정리하였다. <편집자 주>

    
좌장                                좌장
박정의                            윤병구
성균관의대 교수                성균관의대 교수

오늘 좌담회는 순환기와 내분비 내과 전문의, 산부인과 폐경 전문의들을 모시고 폐경 여성의 심혈관 질환(CVD : cardiovascular disease) 위험을 주제로 각 분야의 다양한 정보를 공유할 수 있는 자리가 되었으면 한다.

Assessment and management of Cardiovascular health in Menopausal women

Prof. Peter Collins
Royal Brompton Hospital, UK

폐경 여성에서의 가장 중요한 CVD 위험인자인 고혈압
사실 CVD 위험인자에는 고혈압 외에도 이상지질혈증, 당뇨, 흡연 등 조절 가능한 위험인자들이 있으나, 고혈압은 가장 많은 여성들이 동반하고 있는 위험인자이기 때문에 보다 각별한 관리가 이루어져야 할 필요가 있다.
실제로 2002년 영국의 조사 자료와 2008년 태국의 조사 자료에 따르면, 45세에서 64세 여성의 절반 정도가 고혈압을 동반하고 있는 것으로 나타났다. 그러나 폐경 여성을 진료하는 과정에서 혈압을 측정하지 않는 경우도 빈번한 것으로 보아, 중요한 CVD 위험인자인 고혈압에 대한 적절한 스크리닝이 이루어 지지 않고 있는 것으로 보인다.
또한 폐경에는 estrogen 농도가 급격히 떨어짐에 따라 혈압(SBP/DBP)이 상승할 뿐만 아니라, 콜레스테롤과 중성지방, 혈당도 상승하기 때문에 이러한 모든 요인들이 복합적으로 작용해 CVD를 유발시키게 된다.
그렇다면 유독 폐경 여성에서 고혈압 유병률이 증가하는 원인은 무엇인가? 우선 estrogen의 농도가 저하되면서 동맥의 탄성이 떨어지게 되는 endothelial dysfunction을 들 수 있겠다. 이와 더불어 교감신경의 과잉 흥분과 RAAS(renin-angiotensin-aldosterone system)의 활성, 비만(특히 복부 비만), 산화 스트레스의 증가 등은 폐경 여성에서 고혈압을 유발시키는 요인이다.
특히 고혈압이 폐경 여성에서 보다 중요한 위험인자로 작용하는 이유는, 혈압이 상승할수록 심혈관 질환으로 인한 사망률이 남성에 비해 훨씬 민감하게 증가하기 때문이다. 또한 대표적인 심혈관 질환인 뇌졸중과 심근경색 발생률도 SBP가 상승하면 급격하게 증가하는 것으로 보고된 바 있다.
2003년 개정된 ESH/ESC 가이드라인에서는 SBP 130~139mmHg, DBP 85~89mmHg를 정상에서 높은 혈압으로 구분하여 ‘High normal BP’로 정의하고 있으나, 대부분의 폐경 전문의들은 이를 ‘정상’으로 간주하기도 한다. 그러나 2001년 NEJM에 발표된 논문에 따르면, 최적 혈압(120/80mmHg 미만)을 유지하는 여성과 ‘high normal BP’에 해당하는 여성의 CV event 발생률을 12년간 추적 관찰한 결과, ‘high normal BP’에서 CV event 발생률이 3배나 높은 것으로 나타났다. 따라서 ‘high normal BP’에 해당하는 폐경 여성들에게 보다 적극적인 혈압 관리가 필요함을 알수 있다. 이를 위해서는 적절한 약물요법과 더불어 식습관 조절 및 체중감량, 운동, 나트륨 섭취 및 알코올 섭취 제한 등과 같은 생활습관 조절을 강조할 필요가 있다.

고혈압 관리 왜 중요한가?
폐경 여성의 CVD 위험인자로써 고혈압에 대해 말씀드렸다. 그렇다면 고혈압을 관리하면 임상적으로 어떤 효과를 기대할 수 있는가에 대해 살펴보도록 하자.
1990년 Lancet에 발표된 논문에 따르면 DBP 감소가 5~6mmHg 정도에 불과하더라도 뇌졸중과 관상동맥질환 발생률을 무려 40%와 25% 감소시킨 것을 알 수 있다. 따라서 폐경 증후군 전문의에게 CVD 발생률 감소를 위해 현격한 혈압저하가 필요한 것이 아니라, 혈압을 약간만 저하시켜도 임상적으로 기대 이상의 효과를 얻을 수 있다는 점을 상기시키고 싶다.
HOT(Hypertension Optimal Treatment) trial의 결과에서도 마찬가지로 DBP를 최적수준인 80mmHg까지 저하시키면 CVD 발생률을 30%나 감소시킬 수 있음을 보여주고 있다. 또한 약 4만 명의 여성 고혈압 환자를 대상으로 한 임상 연구 결과 고혈압 치료를 받지 않은 여성에 비해 치료를 받은 여성은 뇌졸중을 포함한 CV event 발생률이 30% 정도 감소한 효과가 있었다고 하였다. 이 수치는 남성에서의 고혈압 치료 효과와 크게 다르지 않은 수치이다.
한편, 최근 발표된 임상 연구 결과에 따르면, 혈압 조절과 더불어 콜레스테롤 조절 및 항혈소판 제제를 함께 투여할 경우 보다 큰 CVD 예방 효과를 기대할 수 있는데, 허혈성 심혈관질환은 50%, 뇌졸중 발생률은 60% 감소한 것으로 나타났다. 이와 더불어 금연을 실시한다면 15~20% 정도의 추가적인 감소 효과를 기대할 수 있다고 한다.

CVD, 알도스테론, 드로스피레논
모든 선생님들께서 이미 잘 알고 계시는 것처럼 angiotensin II와 aldosterone은 RAS 활성에 관여하여 주요 장기(뇌, 혈관, 심장, 신장)에 손상을 입히고(뇌졸중, 고혈압, 신부전, 심근경색, 신부전 발생) 결국 사망에까지 이르게 한다. 이 과정에서 알도스테론의 작용은 심혈관계에 유익한 영향과 유해한 영향 모두를 줄 수 있다. 이와 관련해 심부전 환자를 대상으로 진행된 두 개의 대규모 임상에 대해 언급하고 넘어가야 할 필요가 있다. 특히 RALES(Randomized Aldactone Evaluation Study)에서 spironolactone은 위약에 비해 사망을 무려 30%나 감소시켜(P<0.001) 조기에 연구를 종료하고 심부전에 확실한 적응증을 획득하였다. 또한 EPHESUS(Eplerinone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study)에서도 epleranone은 사망을 15% 감소시켰다(P<0.008).
이를 근거로 심부전 환자는 반드시 antimineralocorticoid activity 속성이 있는 spironolactone과 같은 약물을 사용하거나, spironolactone과 유사하지만, 효능은 8배가 강력하면서 부작용(수분정체와 유방통)은 줄인 드로스피레논(DRSP)을 사용해야 함을 알 수 있다(PARA effects: Progestogen with Aldosterone Receptor Antagonism). 특히 DRSP은 anti-aldosterone activity와 함께 progestogenic activity와 anti-androgenic activity를 동시에 갖고 있기 때문에(progesterone과 매우 흡사함), 폐경 후 호르몬 대체요법(HRT)를 받고 있는 여성에게 더 유용하게 사용될 수 있다. HRT에서 estrogen은 수분정체를 일으켜 혈압상승, 부종, 체중증가와 같은 원하지 않는 효과를 유발할 수 있으나 DRSP는 이 같은 이상반응 발생을 억제하기 때문이다. 따라서 HRT에 DRSP을 포함시킬 경우 체중증가나 혈압상승과 같은 부작용을 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.




HRT와 혈압에서 관찰되는 연관성
WHI study 결과 중 자주 언급되지는 않는 부분으로, estrogen과 progesterone 병용투여와 estrogen 단독투여가 모두 SBP를 유의하게 상승시켰다는 것에 주목할 필요가 있다. 2002년과 2004년 JAMA에서 언급된 내용에 의하면, estrogen과 progesterone 병용투여는 SBP를 1년 경과시점에서는 1.0mmHg, 2년 이상에서는 1.5mmHg를 상승시켰다고 했다. 마찬가지로 estrogen 단독투여도 SBP를 상승시켰는데, 1년 경과시점에서 1.1mmHg를 상승시켰으며 이 소견은 연구 종료까지 지속되었다고 했다. 물론 이 소견에 대해 SBP 상승이 아주 경미한 수준이라고 반박할 수도 있지만, 이 수치는 평균치를 말하는 것으로 일부 굉장한 혈압상승을 보인 대상자도 있다는 것을 고려할 필요가 있다.

고혈압 혹은 고혈압 전단계에 속한 폐경 여성의 혈압을 저하시킬 수 있는 HRT
NHANES III에 의하면 미국 성인 여성인 중 7,100만 명이 SBP 120~139mmHg 범주에 속하고 있다고 한다. 문제는 이들 하위군에 폐경 후 여성이 포함되어 있다는 것이다. 폐경 증상을 치료하기 위해 HRT를 받고 있는 경우, estrogen이 미미하지만 유의하게 SBP를 상승시킬 우려가 있다. 또한 혈압상승은 CVD 위험증가와 직결되기 때문에 임상적으로 중요하게 생각해야 할 문제이다. 이에 HRT에 DRSP를 포함시킨 치료가 혈압에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위한 연구가 진행되었다.
우선 White W.B.는 고혈압 1단계(140~159/90~99mmHg)에 속하는 폐경후 여성 213명을 대상으로 12주간 DRSP 3㎎과 estradiol 1㎎을 투여하는 DRSP군(n=102)과 이에 상응하는 위약을 투여하는 위약군(n=111)으로 대상자들을 무작위 배정하여 해당 치료가 SBP에 미치는 영향을 조사하였다. 그 결과 위약에 비해 DRSP이 포함된 치료를 받은 환자군의 SBP가 뚜렷하게 감소한 것을 관찰할 수 있었다.
이 임상에 기초하여 White W.B.는 DRSP의 용량을 얼마로 하는 것이 가장 효과적인지에 관한 의문을 제기하였고 이를 해결하기 위한 임상에 곧 착수하게 된다. 이전 임상과 거의 동일한 프로토콜이지만, 치료약물의 용량을 달리하여 고혈압 1단계와 2단계에 속한(140~179/90~109mmHg) 폐경후 여성 446명을 대상으로 8주에 걸쳐 무작위, 이중맹검, 다기관 임상이 진행되었으며, 결과는 [그림 1]과 같다.
WHI study 결과에서와 같이estradiol 단독투여는 SBP를 경미하게 상승시켰다. 또한 DRSP 1㎎은 혈압을 저하시키긴 했지만 유의한 수준은 아니었고, DRSP 2㎎과 DRSP 3㎎의 혈압저하 정도는 서로 유사했기 때문에 Angeliq의 성분함량과 동일한 DRSP 2㎎과 estradiol 1㎎이 용량대비 가장 효과적으로 혈압을 저하시키는 것으로 나타났다. 따라서 Angeliq은 폐경 후 고혈압을 동반하고 있는 여성에서 효과적으로 혈압을 저하시키는 것으로 결론지을 수 있다. 또한 2005년 Archer가 제시한 바에 의하면 혈압수치가 정상인 여성에서 Angeliq은 혈압저하 효과를 발휘하지 않는 것으로 나타났기 때문에 폐경 후 갱년기 증상 치료에 광범위하게 적용할 수 있는 약물이라 할 수 있다. 이와 같이 Angeliq이 폐경 후 고혈압을 동반하고 있는 여성의 고혈압 치료에 긍정적인 작용을 한다고는 하지만, 현재로써는 이를 입증할 근거가 부족하기 때문에 이들 여성의 고혈압을 치료하기 위한 1차 약물로 Angeliq을 처방해서는 안될 것이다.
이상의 내용을 종합해본다면 다음과 같다. 첫째, 알도스테론은 심혈관계에 중요한 작용을 한다. 둘째, 폐경 후 동맥압이 상승하게 되는데 이는 여성의 CVD에서 가장 중요한 위험인자 중 하나이다. 셋째, 폐경 후 여성에서 나타나는 혈압상승은 RAS 활성 증가와 함께 교감신경계의 과도한 활성과 관련이 있다. 넷째, 혈압감소폭이 그리 크지 않더라도 혈압저하가 CVD 이병률과 사망률에 미치는 영향은 크다. 다섯째, estrogen과 DRSP 병용은 고혈압 여성에서 혈압을 저하시키는 효과를 나타낸다. Estradiol과 DRSP의 복합제인 Angeliq은 폐경 후 여성의 심혈관계에 독특한 효과를 발휘한다.

여성에게 적용할 수 있는 CVD 위험 평가 및 관리 방법
현재 유럽에서는 CVD 위험 평가에서 더 이상 Framingham Risk Score를 사용하고 있지 않다. 현재 유럽에서 사용중인 SCORE Chart는 유럽 12개국 코호트(250,000patients, 3 million person-years, 7,000 fatal CV events)를 기반으로 만들어졌으며, 각 나라마다 다른 위험 가중치 차트를 적용하기 때문에 SBP와 콜레스테롤 수치가 동일하다고 하더라도 위험도는 나라별로 다르게 산출된다. 따라서 Framingham Risk Score와 전혀 다른 개념의 CVD 위험 평가 척도라 할 수 있다. [그림 2]
예를 들어, SBP 180mmHg, 콜레스테롤 7mmol/l이면서 흡연중인 영국에 거주하고 있는 50세 여성의 10년 후 CVD risk는 [그림 2]에서 오른쪽 차트를 적용하여 계산한다. 60세에 도달했을 때 해당 여성의 CVD risk는 7%에 달하지만, 생활습관 개선을 통해 금연을 하고 혈압을 SBP 120mmHg까지, 콜레스테롤 4mmol/l까지 감소시킨다면 10년 후 CVD risk는 1%에 불과한 것을 알 수 있다. 그 동안 CVD risk 평가 및 관리는 주로 남성을 대상으로 적용되어 왔다. 그러나 여성은 폐경으로 신체 내 생리활성의 변화가 나타나기 때문에 폐경 이후에는 오히려 남성보다 더 높은 CVD risk를 수반하게 될 우려가 있다. 따라서 단순하게 폐경 증상을 치료하기 위해 내원하였다고 하더라도, 반드시 CVD risk에 대한 적절한 평가와 관리가 이루어져야 한다.

Low-dose Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Disease

백상홍 가톨릭의대 교수

사망 원인의 세계적 추세
현재 전세계적으로 사망의 원인이 변화하고 있는데, 그 중에서도 선진국의 첫번째 사망원인은 심혈관계 질환이다. 지역적 차이를 자세히 살펴보면, 극동아시아의 경우(일본의 정보만 나타나있지만 일본과 한국이 비슷함) 첫 번째 사망 원인은 뇌졸중이다. 이는 아시아 국가들 사이에서 비슷하게 나타나고 있는 현상으로 서구 국가와는 차이를 보이는 부분이다. 두 번째 사망 원인은 폐렴이다. 세 번째는 허혈성 심혈관질환(IHD)이며, 그 다음으로 폐암과 위암의 순서로 나타난다. 미국의 경우 남녀 모두 과거에는 총콜레스테롤 수치가 매우 높았으나, 많은 교육의 결과로 현재는 콜레스테롤 수치가 다소 감소하였다. 그러나 일본의 경우 경제가 성장하고 고열량 고콜레스테롤 식이 섭취가 증가하면서 미국의 콜레스테롤 수치와 비슷하여지는 결과를 낳았다. 한국의 상황도 이와 다르지 않아서, 복부비만인 사람들을 쉽게 찾아볼 수 있다.

죽상동맥경화증
동맥경화는 시간을 두고 진행된다. 10대 후반은 초기 단계에 해당하며, 점차 동맥경화가 진행되어 30대 중반이나 40대 중반이 되면 위험성이 약간 증가하므로 장수를 위한 라이프스타일을 지키는 것이 중요하다. 진행된 기존의 죽상동맥경화증은 항상 혈전증이 동반하기가 매우 쉽다. 따라서 언제 혈전증이 발생할지는 아무도 예측할 수 없다. 여기서 중요한 점은 두 가지이다. 첫째는 어떻게 죽상동맥경화증을 예방할 것인가 , 둘째는 어떻게 혈전증을 예방할 것인가의 문제이다. 아스피린은 혈전증 예방에는 중요한 역할을 하지만 죽상동맥경화증을 예방하는 효과는 없다. 동맥에서 죽상혈전이 생성되면 뇌졸중, 심근경색, 말초동맥질환이 발생할 수 있다. 이는 일종의 연속적인 현상이다. 처음에는 매우 가벼운 심혈관계 위험인자인 고혈압, 당뇨, 말초혈관질환, 대사증후군 등으로 시작하며, 죽상동맥경화로 인한 협착이 50% 이상 진행되면 환자들은 운동성 협심증을 호소하기 시작한다. 그리고 심근경색이 발생하게 되면 일부 환자는 사망에 이르게 된다. 생존한 환자라고 하더라도 심부전으로 발전할 가능성이 있으며, 중증의 심부전 경우에는 심장이식을 기다릴 수밖에 없다. 가장 중요한 점은 초기 단계에서 심혈관질환을 예방할 수 있는 방법을 찾는 것이다. 따라서 죽상동맥경화는 건강관련 비용이나 효율성 등의 여러 측면에서 매우 중요한 단계이다.

아스피린의 이득과 안전성
20세기의 초기에는 아스피린이 심장에 영향을 주지 않는다고 알려졌다. 현재 저용량 아스피린은 이차적 예방으로 심혈관질환 예방에 중요한 역할을 하며, 일부 제한된 범위에서 일차적 예방에도 사용되고 있다. 그러나 약물사용에서 항상 염두에 두어야 할것은 첫째가 안정성이고, 둘째로 효용성을 항상 엄격하게 확인할 필요가 있다. 1,000명의 사람들이 1년 동안 아스피린을 복용할 경우 질병의 종류와는 상관없이 1~2건의 위장관출혈이라는 부작용이 발생할 가능성이 있다. 그러나 불완전 협심증 및 심근경색 환자의 경우 아스피린은 이들 위험성에 비하여 상대적으로 더 큰 심장병 재발 방지 효과를 얻을 수 있다. 다만 이 같은 효능은 급성단계에서 만성단계로 갈수록 약간 감소하는 경향을 보인다.


아스피린의 주요 작용
아스피린은 항염증성 작용, 해열 작용, 진통 작용, 그리고 항혈전 작용을 나타낸다. 특히 저용량의 아스피린에서도 이 같은 작용을 가져온다는 점이 매우 중요하다. 아스피린의 약리학적 특징을 살펴보면, 아스피린은 매우 쉽게 체내에 흡수되어 생체 이용률이 40~50%에 이르며 혈장 반감기는 20분에 불과하다. 용량 의존성의 측면에서는, 아스피린100㎎으로 TXA2의 생성을 효과적으로 저해할 수 있다. 아스피린 장용정은 흡수는 지연시키면서 효능을 동일하게 나타나는 장점을 지니고 있으며, 특히 위장관 부작용을 감소시키는 효과가 있다. 위장관 부작용은 아스피린을 복용했을 때 가장 흔히 발생할 수 있는 부작용이다. 아스피린은 심장질환의 예방효과, 특히 이차적 예방에 탁월하다. 결과적으로, 아스피린은 심혈관계 질환의 이차적 예방법으로 매우 중요한 역할을 담당한다고 볼 수 있다. 그러나 더 많은 사람들의 관심은 심혈관계 질환의 일차적 예방에 있다.

아스피린과 심혈관 질환
미국의 Prevention Services Task Force에서 2002년에 발표한 바에 의하면, 40세 이상의 남성이나 폐경 후 여성, 그리고 관상동맥 심혈관질환의 위험인자를 지닌 젊은 사람들에게 저용량의 아스피린을 복용할 것을 권장하였다. 그러나 몇 달 전에 이를 수정하였으며, 수정 내용은 크게 네 가지로 요약된다. 첫째, 45~79세 남성에서 GI 출혈 증가의 위험보다 MI 감소 가능성이 더 클 경우 아스피린의 복용을 권장한다. 둘째, 55~79세 여성에서 GI 출혈 증가의 위험보다 허혈성 심혈관질환의 감소 가능성이 더 클 경우 아스피린의 복용을 권장한다. 셋째, 80세 이상 남녀에서 심혈관계 질환에 대해 아스피린을 복용할 때 발생하는 손익에 대해서는 증거가 불충분하다. 넷째, 55세 미만의 여성이나 45세 미만의 남성에게는 심혈관계 질환의 예방을 위해 아스피린을 권장해서는 안 된다.
심혈관계 사건의 일차적 예방을 위한 아스피린 복용을 다룬 연구에는 다수의 관찰연구와 전향적 연구들이 있지만, 대부분의 임상시험들이 여성을 배제하고 남성만을 대상으로 하고 있다는 문제점이 있다. 아스피린은 심근경색, 관상동맥 심혈관질환 사망, 뇌졸중, 모든 원인에 의한 사망에 대해 이득효과를 보이며, 부작용은 출혈성 뇌졸중과 위장관 출혈이다. 이 같은 이득효과와 부작용 사이의 균형성을 항상 염두해 두어야 한다. 아스피린은 여성 1,000명 당 2.5건의 출혈을 유발하며, 남성 1,000명 당 3건의 출혈을 유발한다. 따라서 적정량의 아스피린을 복용하는 것이 중요하다. 일차적 예방을 목적으로 매일 복용할 때는 100㎎ 이하의 저용량이 적절하다. 그림 3에서와 같이 Antithrombotic Trialists’ Collaboration에서 발표한 데이터에 의하면 75~150㎎의 용량이 일차적 및 이차적 예방 목적으로 충분한 효과를 보인다. [그림 3]
젊은 여성들은 MI의 발생률이 더 낮고, 여성들의 출혈성 뇌졸중 발생률은 남성에 비해 더 높다. 2005년에 Women’s Health Study가 실행되기 전에는 여성들에 대한 데이터가 충분하지 못했다. 여성은 남성에 비해 뇌졸중이 발생할 확률이 약간 더 높고, 남성의 경우 MI의 확률이 더 높다. 아스피린은 남성의 MI와 여성의 허혈성 뇌졸중을 감소시키는 효과가 있다. 그러나 아스피린 사용에 따른 출혈 위험은 남녀 모두 동일한 정도로 증가한다. Women’s Health Study의 연구 디자인을 간략히 소개하자면, 45세 이상의 건강한 여성들이 거의 4만 명 가까이 참여하였으며, 아스피린 100㎎ po qd군과 위약군으로 나누어 평균 10년간 추적 관찰하였다. 이환율 및 사망률의 추적관찰 비율은 각각 97.2%와 99.4%였다. 그러나 primary endpoint는 실패하였다. 아스피린 복용군과 위약군에서 주된 심혈관계 사건이 유사하게 발생했기 때문이다. 아스피린 복용군에서 9%의 감소를 보고하기는 하였지만 통계적 유의성은 없었다. Physicians’ Health Study와 비교할 경우, MI의 발생률은 상대적으로 매우 낮은 반면에 뇌졸중의 발생률은 남녀 사이에서 유사하게 나타난다. 이 같은 점을 볼 때도 Women’s Health Study가 실패한 연구임을 알 수 있다. 그러나 하위그룹 분석을 해보면 65세 이상에서 뇌, 심혈관 사건의 위험이 30% 감소한 것으로 나타났다. 아스피린의 부작용인 GI 출혈, 소화성 궤양, gastric upset, 출혈성 뇌졸중에서는 아스피린군과 위약군 사이에서, 또는 일차성 예방과 이차성 예방에서 차이를 관찰할 수 없었다. 즉, GI 출혈이나 출혈성 뇌졸중은 저용량 아스피린을 복용하는 사람은 누구에게나 일관되게 발생할 수 있다고 여겨진다. Women’s Health Study가 다른 연구들과 차이를 보이는 점은 첫째, 남녀 사이에 아스피린 대사의 차이가 존재한다는 것이다. 둘째, 뇌졸중과 MI의 발생률에서 차이를 보인다. 셋째, 여성이 남성에 비해 아스피린에 대한 저항성을 보이는 경향이 더욱 흔하다. 표에서는 미국과 기타 여러 학회들에서 발표한 심혈관계 위험의 1년 역치이며, 언제 아스피린을 사용하고 사용하지 않을지에 대한 기준을 제시하고 있다.
고혈압에 대해서는 앞에서도 잠깐 언급하였지만, 합병증을 동반하지 않은 고혈압 환자들의 benefit/risk ratio는 1이다. 따라서 수축기혈압이 130mmHg에서 145mmHg 이상으로 증가할수록 관상동맥 사건, 뇌졸중, 모든 주요 심혈관계 사건의 위험 또한 증가한다. 연령군에 따라 나누었을 때에도, 수축기혈압와 이완기혈압가 증가함에 따라 심근경색의 발생건수도 증가하였다. Dr. Collins가 앞에서도 소개한 HOT study에서는 고혈압 환자들에게 아스피린을 복용하게 한 결과 주요 심혈관계 사건은 15% 감소, MI는 36% 감소 효과를 보였으나, 출혈 합병증은 치명적인 출혈이 아니라고 하더라도 발생건수가 1.8배 증가한 것으로 관찰되었다. 따라서 합병증을 동반하지 않은 고혈압 환자에게는 아스피린을 권장할 수 없다.

아스피린 내성
거의 25%에 달하는 환자들이 아스피린에 대한 내성을 보인다. 미국에서 제시한 아스피린 사용에 대한 알고리즘에서는 관상동맥 심혈관질환의 10년 위험도가 연간 1.5% 이상일 경우에는 100㎎의 저용량 아스피린을 복용하고, 연간 0.6% 이하일 경우에는 아스피린을 복용할 필요가 없으며, 그 중간수치일 때는 환자와 의사가 개별적으로 판단하도록 하고 있다. 여성의 심혈관계 질환 예방을 위한 증거 기반의 가이드라인 2007년 개정판에서는 고위험군 여성들이 금기가 없을 경우 아스피린을 복용해야 하며, 그 외에 위험을 동반하거나 건강한 65세 이상 여성들에 대해서는 혈압이 잘 조절되며 GI 출혈이나 출혈성 뇌졸중의 위험 가능성에 비해 허혈성 뇌졸중과 MI의 예방 효과가 더 클 것으로 판단될 경우 저용량 아스피린을 복용하도록 하고 있다. ■

<패널>     고광곤                        김미란                         김택                           박형무 가천의대 교수               가톨릭의대 교수            고려의대 교수               중앙의대 교수 Discussion 좌장(박정의 교수) : 발표 감사 드린다. 발표에 대한 질문이나 코멘트가 있으시면 말씀해 주시기 바란다. 고광곤 교수 : 폐경 증상을 완화하기 위한 치료에는 호르몬요법이 여전히 권장된다. 그러나 심혈관계 질환이 있거나 60세 이상의 고령 혹은 호르몬요법의 위험요인을 지닌 여성들에게는 권장되지 않는다. 폐경 후 5년에서 10년 내의 여성들 즉, 폐경 나이가 평균 50세로 볼 때 55세에서 60세의 여성들에 대해서는 논쟁의 여지가 있다.드로스피레논이라는 약물이 익숙하지 않은데, 알데스테론 차단 역할을 하며 프로게스테론과 같은 작용 및 항-알도스테론 작용을 하는 것이 맞는가? Peter Collins 교수 : 드로스피레논은 20여 년 전에 프로게스테론으로 발견되었으며, 또한 스피로놀락톤에서 얻은 물질이기 때문에 항미네랄코르티코이드 작용을 갖고 있어 HRT의 일환으로 사용되게 되었다. 후향적 임상시험에서 드로스피레논을 사용한 여성들의 혈압이 약 8~9mmHg 감소하였다. 이후에 제 1기 고혈압 여성들을 대상으로 한 HRT에서 에스트로젠과 함께 사용한 결과, 에스트로젠의 부작용으로부터 여성 생식기를 보호하는 효과가 탁월했다. 따라서 매우 효과적인 프로게스테론이며, 매우 효과적인 항미네랄코르티코이드제이기도 하다. 드로스피레논은 동일한 작용을 하는 프로게스테론과 가장 유사한 물질이며, 프로게스테론 역시 항미네랄코르티코이드 작용을 한다는 점에서 흥미롭다. 그 이유가 무엇일까 생각해보면, 에스트로젠은 본래 rennin-angiotensin system을 자극하기 때문이다. 따라서 이 같은 현상이 지극히 당연하다고 여겨진다 현재 HRT는 내인성 에스트로젠 및 내인성 프로게스테론에 가장 가깝다. 에스트로젠 요법과 호르몬 요법에는 차이가 있다. WHI의 두 군을 살펴보면 에스트로젠+프로게스테론군에서는 유방암의 위험이 증가한 것을 관찰할 수 있으며, 반면에 에스트로젠 단독요법군에서는 CHD 부작용이 있기는 하지만 이득 효과를 보이는 경향이 관찰된다. 따라서 HRT의 부작용은 사실 에스트로젠의 작용이라기보다는 프로게스테론의 선택의 문제일 가능성이 있다. MPA는 모두 알다시피 심혈관계 위험군에서 사용할 수 있는 프로게스테론 중에서 최상의 선택은 아니라는 증거들이 제시되고 있다. 물론 다른 메커니즘으로 인해 뇌졸중 위험이 증가하였다고 주장할 수 있으며, 나는 그 점을 분명히 인정한다. 그러나 제 1기 고혈압에서 병용요법은 항고혈압 효과를 보인다는 확실한 증거를 발견하였다. 좌장(윤병구 교수) : 우선 Dr. Collins께서 언급하신 혈압 문제를 집중적으로 다루고 싶다. 고혈압 여성들에게 다른 치료법들도 효과적이겠지만, 에스트로젠의 여러 가지 처방 루트에 따른 혈압 효과에 대해 관심을 기울일 필요가 있다. Ambulatory BP(ABP)를 체크한 결과, 경피적 에스트로젠 투여는 일관되게 혈압을 낮추었으나, 경구용 에스트로젠의 경우 혈압에 영향이 없었다. 또 다른 하나는 DRSP는 천연 프로게스테론의 유사체이므로 천연 프로게스테론의 감압효과를 기대할 수 있겠다. 한국 여성에서의 연구 결과, 프레마린을 사용할 경우 정상 BP의 여성에서는 ABP가 증가하고 BP가 높은 여성에서는 ABP가 감소한다. 또한 천연 프로게스테론이 프레마린과 함께 투여된 경우 기저 혈압에 관계없이 ABP 감소가 관찰되었다. 다른 투여방법의 에스트로젠을 사용할 경우 완전히 다른 결과를 발견할 수도 있을 것으로 예상된다. 좌장(박정의 교수) : 새로운 약물이 이전과 다르게 작용한다는 증거가 있는가? Peter Collins 교수 : HRT에 대한 정보들 중 대다수는 무작위 임상 관찰 연구를 바탕으로 하고 있다. WHI가 무작위 임상이었는지에 대해서는 논쟁의 여지가 있다. 연구 3개월 내에 여성 참가자들과 조사자들이 모두 개입법을 알아차리기 때문이다. 모두 알다시피 HRT는 위약군을 적용하는 것이 불가능하다. 그 결과 40%의 drop-out 비율을 보였다. 경피적 에스트로젠이 BP를 저하시킨다는 데이터는 대체로 관찰연구의 결과이다. 위약통제 연구가 아니라면 BP가 높을 때는 적절한 연구를 수행할 수 없다. 또한 연구의 규모가 상대적으로 작고, BP의 자연적 특성 때문에 연구에 결점이 발생했다고 여겨진다. 내가 지금까지 본 HRT 연구들 중 몇몇 훌륭한 연구들은 심혈관계 저널을 통해 무작위 임상 시험 데이터를 제시하였다. 따라서 여기서 제시된 증거들은 적절한 통제 시험을 통해 얻은 class 1 evidence라고 생각하기 때문에, 본 데이터는 납득할만하다고 생각한다. 그리고 대규모의 여성들을 대상으로 실제 이 같은 효과를 얻을 수 있을지 살펴볼만한 가치가 있다고 생각한다. 좌장(박정의 교수) : WHI 연구에서 혈압이 1.5mmHg 증가하였다고 언급했는데, 연구의 결과에 비해 혈압이 더 증가하였다고 보는지? Peter Collins 교수 : 아마도 실제 수치일 가능성이 있다. 따라서 이를 뇌졸중 위험을 증가시키는 잠재적인 작용기전으로 문제 제기할 필요가 있다. 왜냐하면 BP가 증가하면 뇌졸중의 위험이 증가하기 때문이다. 김미란 교수 : 고혈압 전단계 및 고혈압을 동반한 폐경 후 여성에 대해서 위험성을 평가한 후에 1차 치료제로 안젤릭을 처방할 수 있는가? Peter Collins 교수 : 안젤릭은 그 같은 여성들에게 이상적인 HRT라고 생각한다. 또한 이미 항고혈압 요법을 받고 있는 여성들에게도 이상적인 HRT라고 생각한다. 몇몇 연구에서도 그 같은 여성들에서 안전성을 입증하였다. 개인적인 생각으로는 그와 같은 여성들에게 이상적인 적응증이라고 믿고 있으며, 모든 여성들에게도 효과적인 HRT이다. 백상홍 교수 : 매우 흥미로운 주제인 것 같다. 나 역시 안젤릭의 안전성 문제에 대해 항상 의문을 가지고 있었다. 알도스테론 시스템은 여러 가지 작용을 하기 때문이다. 안젤릭 치료 후에 포타슘 수치와 크레아티닌 수치는 어떤가? Peter Collins 교수 : 이 문제에 대해서는 고혈압성 당뇨 환자들을 대상으로 전세계적으로 광범위하게 조사가 이루어졌으며, 포타슘이나 크레아티닌에 전혀 작용하지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서 당뇨성 고혈압 및 비당뇨성 고혈압을 동반한 집단에서는 전적으로 안전한 것으로 보인다. 안전성의 문제는 전혀 없다. 백상홍 교수 : RAAS 차단제와 안젤릭의 병용요법은 어떠한가? Peter Collins 교수: 그 부분에 대해서는 살펴보지 않았다. 우리가 조사한 부분은 ACE inhibitor와 드로스피레논의 시너지 효과, ARB와 드로스피레논의 시너지 효과, 그리고 드로스피레논과 hydrochlorothiazide의 시너지 효과이다. 이들은 모두 고혈압에 대해 유사한 대사 작용을 보였으며, 모두 시너지 효과를 보였다. 이는 포타슘과 크레아티닌에 대한 대사작용 및 BP에 대한 결과를 말한다. 백상홍 교수 : 자궁내막 기능에 대한 연구은 어떠한가? Peter Collins 교수 : 자궁내막 기능에 대해서는 이탈리아 그룹에서 한 개의 연구가 진행되었지만 아직 발표되지는 않았다. 이 연구에서는 드로스피레논을 포함한 HRT를 실행한 후 6개월과 1년째에 자궁내막 기능이 분명히 개선된 것으로 보여진다. 박형무 교수 : 첫번째 질문은 가까운 장래에 HRT가 젊은 폐경 후 여성들의 일차적 예방법에 대한 유일한 적응증이 될 수 있을지 알고 싶다. 그리고 두번째는 다수의 CVD 위험인자를 지닌 폐경 후 여성들에게 HRT를 사용할 수 있는지 알고 싶다. 또한 HRT에 아스피린을 병용 사용함으로서 HRT의 CVD의 위험성을 감소 시킬 수 있는지, HRT의 진행 중에 뇌졸중을 감소시킬 수 있는지 궁금하다. Peter Collins 교수 : 나는 잘못된 환자군이나 피험자군에게 치료를 적용하면 잘못된 해답을 얻게 된다고 생각한다. 이것이 바로 우리가 지닌 문제이다. 완전히 잘못된 인구집단의 여성에게 HRT를 적용한 것이다. 이들 여성은 나이가 너무 많고 폐경 증상을 동반하지 않고 있다. 또한 이 같은 연구들은 모두 epidemiologist들의 잘못된 고안으로 인해 효과를 보이는데 실패하였다. 따라서 첫 번째 질문에 대답할 수 있는 무작위 임상시험이 존재하지 않는다고 본다. 나의 경우 폐경 여성들에 대한 HRT 치료의 적응증은 페경증상의 조절이며, 혈압이나 일차적 혈관질환 위험 감소와 같은 추가적 이득을 얻을 수 있다면 좋은 일이다. 지금은 이와 같은 방향으로 나아가야 한다고 생각한다. 다만 더욱 많은 수의 젊은 여성들이 폐경증상의 조절을 위해 HRT를 받았으면 한다. 현재 젊은 여성들에 대해서는 HRT를 거부하고 있기 때문이다. WHI에서 CHD의 위험이 증가하였다고 언급하셨는데, 실제로는 그렇지 않다. JoAnn E. Manson의 두번째 논문에서는 통계적으로 유의하지 않은 것으로 밝혀졌다. 좌장(박정의 교수) : 다수의 위험요인을 지닌 여성들에 대한 답변 부탁 드린다. Peter Collins 교수 : 실제로 WHI에 포함된 여성들이 다수의 위험인자를 지니고 있었다. 30% 이상이 고혈압 환자이며 BMI는 28을 초과하며 다수의 과거 흡연자들을 포함하고 있다. 따라서 실제로 대답은 이미 나와있다. 상대적으로 건강하지 않은 인구집단에게 최악의 HRT 치료를 제공한 것이다. 이는 HRT에 대해 최근에 알려지고 있는 것과는 완전히 상반되는 것이라고 생각한다. 박형무 교수 : 초기 폐경 여성만을 대상으로 한 Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) 또는 Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) 시험에 대해서는 어떻게 생각하는가? Peter Collins 교수 : 이 시험들의 문제는 어떤 것도 바꿀 수 없다는 것이다. 다수의 secondary endpoint 연구들에서 HRT가 훌륭하다는 점을 보여주고 있다. 말하자면, 자궁내막 기능에도 좋고 혈관의 활동에도 좋다는 식이다. 그러나 이 연구 데이터들은 실제 진료에서 전혀 변화를 가져오지 않는다. 심장학자의 확실한 endpoint 데이터가 필요하다. 백상홍 교수 : 안젤릭에 대해서 짧게 두 가지 질문을 하고 싶은데, 첫번째 질문은 안젤릭의 동맥계 보호 작용을 언급하셨는데, VTE와 같은 정맥계에 대한 작용은 어떠한지 알고 싶다. 그리고 두 번째 질문은 환자의 폐경증상이 완화될 경우 안젤릭을 얼마 동안 복용해야 하는지 알고 싶다. Peter Collins 교수 : 안젤릭의 VTE 위험은 다른 HRT 약물과 동일할 수 있다. 그리고 이는 전적으로 에스트로젠의 작용으로, 동일하게 3배 증가한다. 치료의 지속기간은 우리의 연구에서 제시하고자 하는 문제이다. 이 연구에서는 18개월 동안 환자들을 치료하고, 치료를 종료한 시점부터 18개월 동안 추적 관찰하려고 한다. 치료 후에는 HRT를 지속하거나 종료할 수 있다. 치료를 종료한 후 18개월 동안 BP 측정도 지속할 예정이다. 이 연구에서 확인하고자 하는 것은 TROPHY 연구와 비슷하다. 이 연구에서는 환자들에게 2년 동안 candesartan을 투여한 결과 고혈압 전단계 환자에서 고혈압 발병이 감소하였다. 그러나 2년이 지난 후에도 여전히 이득효과를 관찰할 수 있었다. 우리의 연구에서도 이 같은 점을 확인하고자 한다. 18개월의 시간은 BP에 작용하기에 충분하다고 생각된다. 좌장(윤병구 교수) : 현재 시점에서 강력하고 확실한 임상 endpoint를 바탕으로, 초기 폐경 후 여성들에게 일차 예방법으로 무엇을 권장하겠는가? 백상홍 교수 : 조건이 되는 환자는 스타틴을 복용하면 성별이나 연령에 상관없이 심혈관질환의 일차적, 이차적 예방 효과를 제공할 수 있다. 좌장(윤병구 교수) : 사망률에 대한 데이터가 있는가? 백상홍 교수 : 그렇다. 최근에 JUPITER 연구에서 rosuvastatin 20㎎이 심혈관질환의 위험을 감소하는 효과를 보였다. 베이스라인에 비해 환자의 LDL 수치가 최소 50% 감소하고 hsCRP가 베이스라인에 비해 50% 이상 감소할 경우, 일차 예방에서 심혈관계 결과를 현저히 감소시킬 수 있음을 의미한다. 좌장(윤병구 교수) : 그러면 폐경 초기의 젊은 여성들에 대해서는 아직까지 강력한 증거가 없다고 보아야 하는가? 좌장(박정의 교수) : 그 부분에 대해서는 제가 말씀 드리겠다. 내가 최근에 읽은 논문에서 놀라웠던 점은 여성의 위험성 평가가 남성과 차이를 보일 수 있다는 것이다. 폐경 후 여성은 심혈관계 질환이 발생할 확률이 더 증가하여 남성과 비슷한 위험성 수치를 보였다. 여성들은 일반적으로 충분한 치료를 받지 못하고 있으며, 더욱 공격적인 치료를 적용할 필요가 있다고 본다. Peter Collins 교수 : 바로 그 점이 우리가 지난 3~4년 동안 노력해온 부분이다. 즉, 폐경 여성에 대한 인식을 개선하고, 폐경 여성을 진료할 때 가능한 한 많은 위험요인을 확인하도록 노력해서, 교수님의 말씀처럼 장기적 영향을 불러일으키려는 것이다. 반드시 약리학적 치료일 필요는 없으며, 금연이나 식습관 요인, 비만 문제, 운동 결핍성 테스트만으로도 상당한 변화를 가져올 수 있을 것이다. 좌장(박정의 교수) : 여기서 아스피린으로 주제를 전환했으면 한다. 특히 폐경 후 여성의 경우 남성에 비해 아스피린 복용량이 낮다고 한다. 여성 중에서도 어떤 사람들이 아스피린을 복용해야 할지에 대해 논의해보자. 김미란 교수 : 65세 이상의 여성에게 권고되는 것이 맞는가? 백상홍 교수 : 그것은 심혈관질환 위험요인이 얼마나 많은가에 따라 다르다. 김미란 교수 : 한국 여성들은 서구사회 여성들에 비해 GI 문제를 더 많이 경험한다고 생각한다. 현재 부작용에 대한 데이터가 있으신지? 백상홍 교수 : 불행하게도 없다. 좌장(윤병구 교수) : 아스피린 내성 문제는 어떠한가? 백상홍 교수 : 그 부분은 매우 흥미로운 주제이다. 현재 아스피린 내성을 측정하는 상용 장치가 있으며, 제약회사나 대학병원에서 아스피린 내성 비율은 어느 정도인지, 이 때 내성 문제를 극복할 수 있는 방법은 무엇인지 등에 대한 임상연구를 진행하고 있다. 아직 해결해야 할 기계적 정도 관리에 문제가 남아있기는 하지만 사용은 간편하다. 좌장(박정의 교수) : 아스피린을 추가했을 때 어떤 환자들이 이득 효과를 얻을 수 있는가? 백상홍 교수 : 일차적 예방의 경우 65세 이상 노인이나 흡연자들이다. 이들의 경우 아스피린을 복용하거나 금연을 하는 것이 무엇보다 중요하다. 당뇨의 경우에도 아스피린을 복용해야 한다. 고혈압이나 고지혈증 환자들 또한 강력한 후보자들이다. 또한 노인 여성들 중 비만일 경우 역시 해당된다. 좌장(박정의 교수) : 쟁점 이슈가 되고 있는 문제들에 대한 좋은 강의를 해주셔서 감사드린다. 오늘 이 자리에서 토의한 내용들이 임상에서 많은 도움이 되시길 바란다.

폐경 여성의 CVD risk factor 어떻게 관리할 것인가? 트위터 이웃에게 기사를 전하세요. [retweet] 클릭!