The Lower the better?

콜레스테롤과 심질환의 상관성을 최초로 입증한 Framingham Heart Study 이후로 TC는 lipid profile을 대변하는 주요 평가지표로 널리 사용되어 왔다. 그러나 최근 여러 대규모 임상연구의 결과 분석을 통해 TC보다는 LDL:HDL ratio 또는 Apo B:Apo A-1 ratio 가 더욱 밀접한 관련성을 가지고 있으므로 이러한 지표를 개선시키는 방향으로 지질개선 치료가 시행되어야 한다는 의견이 대두되고 있다. 특히 LDL-C를 효과적으로 저하시키는 rosuvastatin은 스타틴 제제 중 HDL-C을 상승시키는 작용이 가장 강력하므로 LDL:HDL ratio 를 가장 효과적으로 개선시킨다. 국내외 전문의들의 적극적인 참여로 이루어진 이날 강연과 토론의 내용을 요약 게재한다.〈편집자 주〉

    
좌장                                좌장
김영조                            오병희
영남의대 교수                   서울의대 교수

Rosuvastatin의 지질개선 효과에 대하여 강의를 듣고 토론을 하는 시간을 갖도록 하겠다.

The importance of LDL lowering to prevent CHD disease

Dr. James Liao
Harvard Medical School

TC가 CHD 위험을 증가시키는 것을 입증한 Framingham Heart Study가 발표된 이후로 atherosclerosis를 포함해 다양한 CHD event와 혈중 지질수치가 밀접한 관련을 가지고 있다는 사실이 계속해서 밝혀지고 있다. [그림 1]에서와 같이 CHD 고위험군 환자에 대해 2001년 이전에 발표된 4S, HPS, CARD, LIPID와 같은 연구에서는 LDL-C이 100㎎/㎗ 미만으로 유지되기만 한다면 임상적으로 이득이 있다고 하였으나, 2001년 이후 발표된 TNT, PROVE-IT과 같은 연구에서는 LDL-C을 77㎎/㎗, 62㎎/㎗ 이하로 유지해야 한다고 주장하고 있다. 이들 연구결과에서 주목할 점은 과거에는 TC 수치와 CHD 위험 간의 상관성에 주목하였으나, 이제 TC보다는 LDL-C에 초점을 맞춰 CHD 위험에 관한 연구를 진행하고 있으며, 과거보다 엄격하게 LDL-C 수치를 조절하고 있다는 것이다.

Atherosclerosis progression과 IVUS 측정
스타틴 약물이 콜레스테롤을 저하시키는 기전은 이미 잘 알려져 있다. 그러나 지질개선 치료에 스타틴이 광범위하게 사용되는 이유는 스타틴의 콜레스테롤 저하기전과 관련이 있는 것이 아니라 스타틴과 죽상경화증 진행 간의 관계에서 그 원인을 찾을 수 있다. 혈관조영술을 통해 plaque 축적을 정량화하여 죽상경화증의 중증도를 최초로 평가한 Brown은 FATS, STARS, S-N-A와 같은 임상연구를 통해 콜레스테롤 저하 정도와는 무관하게 stenosis 감소와 event 감소의 두 관계가 대응관계에 있지 않다는 사실을 발견하였다. 이후 죽상경화증 말기에 이르기 직전까지 lumen의 크기가 거의 일정하게 유지되기 때문에 혈관조영술 촬영만으로는 죽상경화증의 중증도를 제대로 평가할 수 없으며, 그 결과 stenosis 발생과 event 발생 간의 괴리가 발생할 수 밖에 없다는 사실이 밝혀졌다. 최근 개발된 IVUS(intravascular ultrasound) 기술을 사용하여 TAV(total atheroma volume; ㎣)를 측정할 수 있게 되었고 이를 이용하여 죽상경화증의 진행 정도 등 보다 정확하게 혈관 상태를 평가할 수 있게 되었다.
실제로도 Steven E. Nissen은 CAD 환자 502명을 대상으로 IVUS를 사용해 REVERSAL study를 진행하였다. 18개월에 걸친 치료 후 LDL-C는 atorvastatin 8㎎/d에 의해 77㎎/㎗, pravastatin 40㎎/d에 의해 110㎎/㎗까지 감소하였고, IVUS 검사결과 atherosclerosis는 atorvastatin 8㎎/d에서 중단된 소견을, pravastatin 40㎎/d에서 3% 진행된 소견을 보였다. 원래 의도는 고용량의 스타틴을 사용해 atherosclerosis regression을 입증하기 위해 연구를 진행하였지만, 안타깝게도 REVERSAL Study에서는 atherosclerosis 중단까지만 증명할 수 있었다. 죽상경화증 환자에게 실시되는 강력한 콜레스테롤 억제 치료는 혈관벽 내에 침착되어 있는 지질을 없애는 것이 아니라 혈류 내 콜레스테롤 수치를 낮추어 atherosclerosis progression을 중단시킨다. 때문에 REVERSAL Study의 결과가 앞서 언급한 바와 같이 기대 이하였다는 것은 사실 그리 놀라운 일은 아니었다. 혈관벽 내에 침착되어 있는 지질을 없애는 작용은 스타틴에 의해 이루어 지는 것이 아니라 HDL이 매개하는 reverse cholesterol transport에 의해 이루어진다. 또한 스타틴은 주로 LDL-C 억제작용을 하는 약물이지 niacin과 같이 HDL-C을 증가시키는 약물이 아니다.




Atherosclerosis progression과 LDL:HDL ratio에 관한 연구
이에 Steven E. Nissen은 REVERSAL Study와 거의 비슷한 프로토콜을 사용했지만 REVERSAL Study에서보다 더 강력하게 LDL-C 억제를 했을 경우 atherosclerosis progression의 중단을 넘어서 atherosclerosis regression이 일어날 것이라 가정하고 ASTEROID Study를 진행하였다. Rosuvastatin 40㎎/d를 2년간 투약한 결과 LDL-C를 130㎎/㎗에서 61㎎/㎗까지 53% 감소시켰으며, REVERSAL Study에서는 도달하지 못한 atherosclerosis regression을 달성했다. ASTEROID Study에서 나타난 지질 수치의 변화 중 주목해야 할 것은 LDL-C가 아니라 HDL-C가 43㎎/㎗에서 49㎎/㎗까지 15% 증가했다는 것이다. 이 두 수치를 근거로 계산한 LDL:HDL ratio 변화량은 3.2에서 1.3으로 무려 59% 감소한 것을 관찰할 수 있다. 출생직후 신생아의 LDL-C는 30~40㎎/㎗, HDL-C는 30~40㎎/㎗로 이들의 LDL:HDL ratio는 1이다. 그러나 나이가 들어감에 따라 LDL-C가 증가하게 되어 LDL:HDL ratio가 1을 넘어서게 된다. 따라서 LDL-C이 40㎎/㎗ 이상이기만 하다면 LDL:HDL ratio가 1에 가까울수록 임상적으로 유익하다는 것을 의미한다.

CV event에서 LDL:HDL ratio의 중요성
이상에서와 같이 ASTEROID Study 결과가 발표되자 학계에서는 LDL-C의 변화량뿐만 아니라 HDL-C의 변화량에도 관심을 갖게 된다. 즉, REVERSAL Study와 ASTEROID Study를 비교한 결과 LDL-C를 감소시키더라도 HDL-C를 증가시키지 않는 이상 atherosclerosis regression(IVUS로 측정한 TAV 약 7% 감소)이 발생하지 않음을 밝혀냈기 때문이다. 일각에서는 TAV 약 7% 감소가 매우 작은 수치라는 점을 들어 연구결과를 과소평가하기도 하였다. 그러나 atherosclerosis regression이 아주 경미하게 발생했다고 하더라도 [그림 2]에서와 같이 atherosclerosis progression이 진행될수록 CV event도 증가하기 때문에 LDL:HDL ratio, 그리고 atherosclerosis regression의 중요성에는 이제 더 이상 이의를 제기할 수 없게 되었다.

앞서도 언급했지만 죽상경화증 말기에 해당한다고 하더라도 lumen의 크기는 거의 일정하게 유지된다고 하였다. 즉, 혈관조영술을 통해 좁아진 혈관을 쉽게 찾을 수는 있어도 어떤 혈관이 막히게 될지는 예측하기 어렵다. 과거에 비해 심질환 치료법과 기술이 더 많이 발전했음에도 여전히 심장발작으로 인한 부담이 큰 이유가 바로 여기에 있다. 그렇다면 CV event가 발생할 위험이 있는 사람에게 죽상경화증의 진행을 미리 예방한다면 어떨까? 이러한 생각에 착안하여 진행된 연구가 바로 METEOR Study이다. DM과 CHD 환자를 제외하고 Framingham 위험지수가 10% 미만으로 낮은 위험도를 가진 57세의 남녀 984명을 대상으로 rosuvastatin 40㎎/d 혹은 이에 상응하는 위약을 투약해 lipid profile과 경동맥의 IMT 변화를 살펴보았다. METEOR Study가 시작될 당시에는 rosuvastatin의 안전성에 대해 상반된 의견이 오고 갔으나, 2년에 걸친 고용량 투약에도 부작용 발생은 증가하지 않았고 안전성에 대한 우려를 잠재웠다. 또한 rosuvastatin 투약군에서는 atherosclerosis progression이 관찰되지 않은 반면(고위험군 환자가 아니었기 때문에 rosuvastatin의 효능도 상대적으로 약하게 나타났음), 위약 투약군에서는 atherosclerosis progression이 관찰되었다.
흥미롭게도 METEOR Study와 거의 비슷한 시기에 ENHANCE Trial도 시작되었다. 그 당시에도 LDL-C 감소가 임상적으로 유익하지만 LDL-C 감소를 어떤 방법으로 하는 것이 환자에게 더 유익한지를 알아보기 위해 ENHANCE Trial이 고안된 것이다. 즉, 근육통과 같은 부작용의 위험을 감수하고서라도 고용량의 스타틴(simvastatin 80㎎/d)을 사용해 LDL-C를 감소시킬 것인지, 아니면 LDL-C 감소 효능이 있는 다른 약물의 병용(simvastatin 80㎎/d+ezetimibe 10㎎/d)을 통해 LDL-C를 감소시키는 것이 더 효율적인지를 밝히기 위해 임상이 진행되었다. 결과는 물론 고용량의 simvastatin 단독투여에 비해 simvastatin과 ezetimibe의 병용투여가 시너지 효과를 발휘해 LDL-C를 무려 52㎎/㎗ 더 감소시켰다. 그러나 IMT는 단독투여보다 오히려 병용투여에서 더 증가한 소견을 보였다. 이와 같이 ENHANCE Trial은 LDL-C를 감소시키는 것이 중요하긴 하지만 어떤 방법으로 LDL-C를 감소시켜야 하는지 다시 한번 생각해볼 기회를 제공해 주었다.
이번에는 2005년 말 simvastatin의 특허만료와 관련해 진행된 IDEAL Study에 대해 언급해보겠다. IDEAL Study에서는 기존에 simvastatin 20㎎/d을 복용하던 대상자의 절반 가량을 atorvastatin 80㎎/d으로 전환시킨 후 두 치료군의 경과를 지켜보았다. 이 두 치료군은 2년 이내에 MI를 경험한 적이 있는 CAD 환자들로 고위험군에 속했다. 연구결과 atorvastatin 80㎎/d은 LDL-C를 81㎎/㎗까지 감소시켰고, simvastatin 20㎎/d은 LDL-C를 104㎎/㎗까지 감소시켰다. 그러나 CV event로 정의된 평가지표에 있어서는 두 치료군 간의 차이를 발견할 수 없었다. 이 연구결과 발표된 당시 TNT Study를 근거로 고위험 환자군의 LDL-C를 70㎎/㎗까지 감소시켜야 한다는 주장에 이의가 제기되었다. 이는 IDEAL Study 결과를 놓고 보았을 때 고위험군에 있어서 LDL-C 수치의 차이에 대응하여 평가지표의 차이를 불러일으키지 못했기 때문이다. 즉, IDEAL Study에서는 lower is the better가 성립하지 않았다. 게다가 atorvastatin 80㎎/d은 simvastatin 20㎎/d에 비해 간기능 이상은 9배, 근육통과 관련된 이상은 2배나 더 많이 발생하였다. 이상의 내용은 IDEAL Study의 표면적인 결과이고, 좀더 심도있는 결과를 살펴보도록 하겠다. 우선 atorvastatin 80㎎/d에서는 HDL-C가 2~3% 감소하였고, simvastatin 20㎎/d에서는 HDL-C가 3~4% 증가하였다. 즉 두 투약군 간의 HDL-C은 5~6% 격차가 벌어지게 된다. 따라서 atorvastatin 80㎎/d이 LDL-C를 유의하게 더 많이 감소시켰으나 결국 LDL:HDL Ratio 간에는 차이가 없었고, 그 결과 평가지표도 두 치료군이 비슷한 것으로 나타났다. 따라서 환자의 경과를 결정하는 것은 LDL-C가 아니라 LDL:HDL Ratio라는 것이다.
Atherosclerosis regression 혹은 progression과 관련해 제기된 또 다른 가설은 염증에 관한 것이다. 암이 발병하기 위해서는 환경인자와 유전인자가 모두 충족되어야 발병하는 것처럼, 죽상경화증도 지질과 염증 두 인자가 동시에 충족될 때 병이 진행된다는 것이다. 즉, 염증세포가 지질을 취해 죽상경화를 일으킬 수 있는 foam cell과 fatty streak를 형성한다는 것이다. 일부 LDL-C 수치가 높음에도 CAD가 발생하지 않는 무증후성 환자군과 LDL-C 수치가 낮음에도 심장발작이 발생한 환자군의 발병기전에는 아마도 이런 염증이 관여할 것으로 예측되고 있다. 이와 관련하여 스타틴 약물은 LDL-C 감소 외에 항염증 효과도 가지고 있어 CV event 위험 감소에 탁월한 효능을 발휘한다고 볼 수 있다. 그리고 이 같은 점에서 단순하게 LDL-C 수치만 감소시키는 ezetimibe는 좋은 약물이라 할 수 없다.

향후 CV event에 대한 평가지표
이상의 내용을 종합해볼 때, atherosclerosis regression은 단순하게 LDL-C 수치만 감소시키는 것으로는 부족하며, HDL-C의 상승이 함께 할 때 가능하다. 과거에는 다양한 혈중 지질 수치 중에서도 TC에 중점을 두고 연구와 치료가 이루어졌다. 그러나 지질이상과 관련된 약물개발과 연구가 계속해서 진행됨에 따라 LDL-C로 화두로 옮겨졌고, 이제 LDL-C와 함께 HDL-C의 변화량에도 관심이 옮겨가 LDL:HDL Ratio 중심으로 연구가 진행되고 있다. 또한 atherosclerosis progression에 염증이 관여한다는 내용이 관찰연구 및 임상을 통해 입증됨에 따라 hs-CRP의 측정에 대해서도 고려하기 시작했다. 현재 LDL:HDL Ratio보다 CV event를 더욱 잘 예측할 수 있는 지표로 Apo B:Apo A-I Ratio가 사용되고 있다. 실제로 당뇨 환자의 경우 LDL-C 수치가 매우 낮음에도 Apo B 수치가 높아 CV event 발생 위험이 높은 것을 알 수 있다. 물론 당뇨 환자의 경우 혈관이 약해 hs-CRP의 수치도 높을 것으로 예상된다. 지금까지는 lipid profile과 CV event의 주요 평가지표로 LDL:HDL Ratio에 초점을 맞춰 연구가 진행되었으나 조만간 Apo B:Apo A-I Ratio, hs-CRP가 주요 평가지표로 자리잡게 될 것이다. ■

<패널>          김준홍                           박종선                            배장호 부산의대 교수                  영남의대 교수                  건양의대 교수     안영근                           이철환 전남의대 교수                  울산의대 교수 Discussion 배장호 교수 : TAV를 변화량을 평가할 때, LDL-C와 HDL-C의 변화량을 모두 고려한 복합 평가지표를 사용해야 한다는 내용에는 동의한다. 궁금한 점은 기준을 ASTEROID 연구에서 ‘LDL-C 87㎎/㎗ 미만’과 ‘HDL-C 7.5% 증가’로 말했는데, 특별히 이러한 수치를 기준으로 잡은 이유라도 있는가? 일반적으로는 LDL-C 70㎎/㎗을 기준으로 atherosclerosis regression과 progression을 결정하는 것으로 알려져 있다. James Liao 교수 : LDL-C 87㎎/㎗이라는 수치는 중앙값을 말한 것이다. LDL-C 87㎎/㎗를 기준으로 ASTEROID Study 연구대상자의 절반은 87㎎/㎗ 이상의 LDL-C을 나머지 절반은 87㎎/㎗ 이하의 LDL-C를 나타냈다. 김준홍 교수 : 그렇다면 HDL-C도 마찬가지로 중앙값을 말한 건인가? James Liao 교수 : 그렇다. ASTEROID Study에서 관찰된 HDL-C 증가량의 최대값이 15% 증가였기 때문에 중앙값인 HDL-C 7.5% 증가로 말한 것이다. 이철환 교수 : LDL-C 수치가 상승한 CAD 환자 33명을 대상으로 진행된 ORION Study 결과에서 plaque내 lipid pool이 rosuvastatin 5㎎/d에서는 75% 감소하였고, rosuvastatin 40㎎/d에서는 90% 감소하였다고 했다. MRI 촬영이 어떤 혈관에 적용된 것인가? 경동맥인가 아니면 관상동맥인가? James Liao 교수 : 경동맥이다. ORION Study에서도 LDL-C 감소와 함께 HDL-C 상승이 중요하다는 결과를 강조하고 있다. 왜냐하면 LDL-C를 감소시키고 HDL-C를 증가시키면 plaque 내의 lipid pool이 작아져 상대적으로 fibrous cap이 두꺼워지기 때문에 stable plaque 상태가 되어 CV event 위험이 그만큼 감소하기 때문이다. 김준홍 교수 : ENHANCE trial 결과 simvastatin 80㎎/d 단독투여에 비해 simvastatin 80㎎/d과 ezetimibe 10㎎/d 병용투여가 LDL-C를 52㎎/㎗ 더 감소시켰지만 IMT(intimal medial thickness; ㎜)에서는 큰 차이를 보이지 못했다고 했다. 그렇다면 atherosclerosis regression과 progression에 중요한 영향을 미치는 LDL:HDL Ratio는 어떠하였는가? James Liao 교수 : LDL:HDL Ratio 또한 두 투약군이 비슷했다. 실제로 simvastatin과 ezetimibe 병용투여에서 LDL:HDL Ratio가 약간 증가한 소견을 보였다. Ezetimibe가 TG를 감소시키기 때문에 HDL에 영향을 주지만, 결론적으로 두 투약군의 LDL:HDL Ratio 차이는 통계적으로 유의한 수준이 아니었다. 이철환 교수 : IDEAL Study에서 atorvastatin 80㎎/d이 LDL-C 81㎎/㎗, simvastatin 20㎎/d이 LDL-C 104㎎/㎗에 도달했기 때문에 LDL-C 감소에서는 atorvastatin이 더 우월한 능력을 발휘했지만, CV event로 정의된 평가지표에서는 atorvastatin과 simvastatin 간의 차이가 없었다고 하였고 이는 simvastatin 20㎎/d이 HDL-C을 3~4% 증가시킨 반면 atorvastatin 80㎎/d은 HDL-C을 2~3% 감소시켜 결국 두 투약군 간의 LDL:HDL Ratio가 차이가 없었기 때문이라고 했는데, IDEAL Study와 비견할 만한 PROVE-IT Study에서는 어떠했는가? Pravastatin은 HDL-C을 증가시키는가, 아니면 감소시키는가? James Liao 교수 : 스타틴 약물이 HDL-C에 미치는 영향을 정리하자면, 우선 HDL-C을 가장 강력하게 상승시키는 약물은 rosuvastatin, 그 다음이 simvastatin이다. Atorvastatin은 HDL-C을 가장 적게 상승시킨다. 그리고 이들 스타틴에 비해 pravastatin이 HDL-C에 미치는 영향은 중립적이라 할 수 있다. Rosuvastatin이 출시되기 전까지는 simvastatin이 HDL-C을 가장 많이 상승시키는 스타틴이었다. Simvastatin 복용경험이 없는 대상자의 경우 기저치 대비 HDL-C이 5~6% 상승했기 때문이다. 그러나 ASTEROID Study에서 rosuvastatin은 HDL-C을 15% 상승시켰고 일반적으로는 8~11% 정도 상승시키는 것으로 알려졌다. 이철환 교수 : 그렇다면 JUPITER Study에서는 어떠했는가? JUPITER Study에서는 HDL-C을 상승시키지 못한 것으로 나왔는데, 이에 대해서는 어떻게 설명할 수 있는가? James Liao 교수 : 스타틴의 HDL-C 상승작용은 기저치가 낮을수록 확실하게 나타난다. 그러니까 HDL-C가 40㎎/㎗ 미만인 경우, 일반적으로 8~11% 최고 15%까지 상승할 수 있고, HDL-C 45㎎/㎗ 이상에서는 증가량이 작아질 수 밖에 없다. JUPITER Study에서 연구대상자들의 HDL-C 기저치는 49㎎/㎗로 비교적 높은 편에 해당했기 때문에 HDL-C이 큰 폭으로 증가하는 경향을 관찰하기 어려웠다. 따라서 DM, 대사증후군, HDL-C이 감소하는 질환과 같이 HDL-C 기저치가 낮은 질환을 동반하고 있는 환자의 경우 rosuvastatin이나 simvastatin으로 치료할 경우 HDL-C의 뚜렷한 상승을 기대할 수 있다. 좌장(김영조 교수) : 캐나다에서 고위험군 환자에게 적용하는 가이드라인이 LDL-C 77㎎/㎗ 미만, TC:HDL ratio 4 미만이라고 했는데, LDL:HDL ratio는 어떻게 되는가? James Liao 교수 : Framingham Heart Study와 Quebec Study에서 TC를 강조했기 때문에 아직까지는 많은 사람들이 LDL:HDL ratio보다 TC:HDL ratio를 사용하고 있다. 중등도에서 고위험군 환자의 경우 TC:HDL ratio 4~6를 유지해야 하고 이는 LDL:HDL ratio 2~3.5 정도에 해당한다. 일반적으로는 Framingham Heart Study의 영향으로 TC:HDL ratio가 널리 사용되고, 학문적으로는 reverse cholesterol transport때문에 LDL:HDL ratio가 많이 사용된다. 좌장(오병희 교수) : LDL-C가 70㎎/㎗로 안정적인 수치를 보인다고 하더라도 LDL:HDL ratio 상으로는 CV event를 발생시킬 수 있는 위험 수치에 해당할 수도 있기 때문에 LDL-C을 70~40㎎/㎗까지 저하시키는 치료가 임상적으로 위험한 것이 아니라고 했다. 운동이나 체중감량을 통해서도 HDL-C 수치가 30㎎/㎗을 넘지 못하는 환자에게 niacin을 처방하는 것은 어떠한가? James Liao 교수 : 일부 환자는 niacin에 순응하지 못하기 때문에, CV event로부터 안전한 LDL:HDL ratio를 유지하기 위해 HDL-C가 낮은 환자군은 LDL-C을 반드시 70㎎/㎗ 미만으로 유지시켜야 할 것이다. 이철환 교수 : hs-CRP 수치가 그다지 높지 않은, 거의 정상에 가까운 hs-CRP 수치를 나타내는 ACS 환자들에 대해서는 어떤 견해를 가지고 있는가? 아시아인을 대상으로 혈액검사를 실시하면 40~50% 정도는 hs-CRP가 2㎎/ℓ 미만인 것으로 측정된다. James Liao 교수 : 1980년대와 1990년대 ACS 환자를 대상으로 진행된 한 연구를 예를 들어보겠다. 해당 연구는 유럽인을 대상으로 진행된 것이었고, 대상자인 ACS 환자의 CRP 수치는 매우 높았다. 물론 다른 염증지표도 측정했지만 CRP 수치가 가장 눈에 띄게 높았던 것으로 나타났다. 이철환 교수 : 그 연구에 대해 들어본 적이 있다. 해당 연구에서도 대상자 40%의 CRP 수치가 정상인 것으로 보아 유럽 환자와 아시아 환자에서 측정되는 CRP 분포가 상당 부분이 중첩된다는 것을 알 수 있다. James Liao 교수 : 사실 CRP 수치의 분포가 매우 광범위하게 나타나기 때문에 공통영역이 상당 부분 생기는 것이 사실이다. 이러한 이유로 연구진들은 CRP를 평가지표로 사용하기를 꺼리기도 한다. 그러나 이는 내원 환자 1명만 두고 보았을 때 그럴 수 있다는 것이고 수천 명의 환자를 대상으로 관찰했을 때에는 뚜렷한 차이가 관찰된다. 일반적으로 ACS 환자군의 경우 염증수치(CRP)가 상승한 소견을 관찰할 수 있다. 그러나 ACS 급성 발작이 일어나는 동안에는 LDL-C 수치가 감소한다. 즉, MI 발작이 발생하고 있는 동안에는 지질합성이 줄어들기 때문에 LDL-C 수치는 감소하고, MI 이후 회복기에서 LDL-C 수치가 다시 증가하는 양상을 관찰할 수 있다. 따라서 심장발작이 일어나는 동안 측정한 지질수치를 근거로 진단이나 치료를 하게 된다면 잘못된 판단을 하게 될 우려가 있다. 이철환 교수 : 심장발작이 발생한 동안 측정한 지질수치에서도 큰 변화를 관찰할 수 없는 경우가 있는데, 이에 대해서는 어떻게 생각하는가? James Liao 교수 : Paul Ridker 박사 또한 LDL-C 수치에 대해 다음과 같은 말을 했다. 즉, LDL-C 수치가 진가를 발휘하는 영역은 심장발작이 발생하기 시작한 순간이 아니라는 것이다. 따라서 높은 LDL-C는 죽상경화증을 대변하는 지표로 유용한 것이지, plaque rupture를 예측할 수 있는 지표로 유용한 것이 아니다. Plaque rupture를 예측할 수 있는 유용한 지표는 지질수치가 아니라 염증이다. Macrophage와 같은 염증세포에서 분비되는 물질은 fibrous cap을 약화시켜 unstable plaque를 형성하기 때문에 plaque rupture를 일으킬 우려가 있다. 따라서 지질수치가 높을수록 죽상경화증 발병위험이 동반하여 상승할 수는 있지만, 죽상경화증을 수반하고 있는 환자에게서 모두 plaque rupture가 발생하는 것은 아니다. 결과적으로 무증후성 죽상경화증 환자군도 존재하며, 의료진은 이러한 무증후성 환자군보다 LDL-C와 염증이 동시에 관여하여 plaque rupture가 발생할 위험이 있는 환자군에게 더 큰 주의를 기울여야 할 것이다. 안영근 교수 : 담당하고 있는 환자 중에는 AMI 기왕력이 있음에도 불구하고, LDL-C가 70㎎/㎗ 미만이면서 CRP도 높지 않은 소견을 보이는 환자군이 있는데, 이들 환자의 lipid profile을 가장 효과적으로 개선시킬 수 있는 치료법에는 어떤 것이 있다고 보는가? 사실 한국에는 이런 부류에 속하는 환자군이 굉장히 많다. James Liao 교수 : LDL-C와 CRP 수치가 낮음에도 불구하고 event가 발생한 환자의 경우 plaque rupture를 유발시킬 수 있는 지질수치(LDL-C)와 염증수치(CRP) 외에 잘 알려지지 않은 다른 제3의 요인, 즉 유전적 인자가 event에 관여한다고 생각된다. 어쩌면 한국인을 포함한 아시아인들은 서양인과는 다른 심질환을 유발시킬 수 있는 유전자를 가지고 있어, LDL-C와 CRP 수치가 낮음에도 불구하고 event rate가 상승할 우려가 있다. 그리고 이 유전자는 HDL-C이나 reverse cholesterol transport에 영향을 줄 수도 있을 것으로 생각된다. 좌장(오병희 교수) : 아시아인의 CRP는 서양인에 비해 수치가 훨씬 더 낮은 것으로 생각된다. James Liao 교수 : 교수님이 환자를 대상으로 측정한 CRP는 혈관벽의 CRP를 측정한 것이 아니라 혈류 내 이동중인 CRP를 측정한 것이다. 일반적으로 아시아인은 대사작용이 느리게 진행되는 성향을 보인다. 이와 같이 인종간 차이가 존재하기 때문에 유럽인이나 미국인을 대상으로 진행된 임상결과를 아시아인에게 직접적으로 적용하는 것에 반대하고 있다. 유럽이나 미국에서 정상으로 간주되는 LCL-C 수치가 아시아에서는 그렇지 않을 수도 있기 때문이다. 마찬가지로 CRP에도 인종간 차이가 존재할 것으로 생각된다. 즉 CRP 1㎎/ℓ이라는 수치는 아시아인에게는 정상 수치로 간주될 수 있지만, 서양인에서는 낮은 수치로 간주되기 때문이다. 김준홍 교수 : 교수님은 HDL-C를 상승시키기 위한 치료법으로 현재 가장 효과적인 방안이 CRESTOR를 처방하는 것이라 하였는데, 그렇다면 hs-CRP를 효과적으로 저하시키는 치료법에는 어떤 것이 있으며 이와 관련된 임상자료가 있는가? James Liao 교수 : 안타깝게도 hs-CRP에 대해서는 STELLA와 같은 임상이 진행된 적이 없다. STELLA에서는 LDL-C, HDL-C, TG 에 대한 여러 statin의 효과를 따로 혹은 동시에 비교하였다. 물론 rosuvastatin과 atorvastatin의 효능을 비교한 임상이나 simvastatin과 pravastatin의 효능을 비교한 임상은 있다. 사실 이들 임상의 설계방식이 각기 다르고, 대상자들의 기저 CRP 수치가 달랐기 때문에 임상결과를 서로 비교하는 것이 매우 어려운 작업이었다. 정확한 비교를 위해서는 기저 CRP 수치가 동일한 환자군을 대상으로 비교를 해야 한다. 어쨌든 이들 임상에서는 atorvastatin보다 rosuvastatin이, pravastatin보다 simvastatin이 hs-CRP를 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 지금까지 hs-CRP 저하 능력과 관련해 rosuvastatin과 simvastatin을 직접적으로 비교한 임상이 진행된 적이 없기 때문에 이 두 스타틴 중 어떤 것이 hs-CRP를 효과적으로 저하시키는지 판단하기 어렵다. 그렇지만 일반적으로 스타틴 투약량을 증량시키면 CRP도 비례하여 감소하는 것으로 보인다. 이와 관련하여 PROVE-IT Study에 대해 언급할 필요가 있을 것이다. 흥미롭게도 PROVE-IT Study에 포함된 거의 모든 대상자들은 캐나다 북동부에 위치한 Newfoundland에 거주하고 있는 사람들이었다. 이 지방 사람들은 일반적으로 TC 수치가 높고, 줄담배를 피우는 사람이 많으며, 모든 요리에 소금을 많이 첨가해 먹는 경향이 있기 때문에 CVD risk가 아주 높다. 어쨌든 연구진은 pravastatin 40㎎/d와 atorvastatin 40㎎/d의 효능을 비교하는 임상을 시작하려 했다. 연구시작 당시 atorvastatin은 강력한 효능을 내세우면서 ‘Lower is better’라는 모토로 시장에 새롭게 출시된 상황이었으며, pravastatin을 비롯한 다른 스타틴 약물(simvastatin이나 lovastatin 같은 초기 스타틴)의 시장점유율을 빠르게 잠식해가고 있었다. 이에 BMS에서는 WOSCOPS Study 혹은 CARE Study와 같은 임상결과를 언급하면서 pravastatin이 atorvastatin보다는 LDL-C를 더 많이 감소시키지는 못하더라도 event rate는 atorvastatin과 동등하게 감소시킨다는 것을 입증하고 싶어했다. 그래서 BMS에서는 atorvastatin 80㎎/d와 pravastatin 40㎎/d의 효능을 비교하자고 제안하였다. 물론 이 두 비교에서 pravastatin이 atorvastatin을 능가하는 효능을 보인다는 것이 아니라 동일한 효능을 보인다는 것을 입증하고 싶어했다. 안타깝게도 이 같은 연구설계는 BMS 측에는 오히려 치명타를 입히는 결과를 초래했다. 당연히 atorvastatin 80㎎/d은 pravastatin 40㎎/d보다 LDL-C를 더 많이 감소시켰다. 그러나 공교롭게도 atorvastatin 80㎎/d와 pravastatin 40㎎/d은 거의 비슷한 수준으로 CRP 수치를 감소시켰다. 만약 연구진의 첫 의도대로 pravastatin 40㎎/d와 atorvastatin 40㎎/d의 효능을 비교하는 임상을 진행했더라면, pravastatin은 atorvastatin에 비해 LDL-C는 더 많이 감소시키지 못했더라도 CRP는 더 많이 감소시킨 결과를 도출할 수 있었을 것이고, 결국 두 약물의 효능이 동등하다는 결론을 내릴 수도 있었을 것이다. 배장호 교수 : 오늘 강의를 통해 LDL:HDL Ratio가 매우 중요하다는 것을 알 수 있었다. 발표된 임상결과를 토대로 plaque volume에 관한 dose graph를 만들어 보는 것도 의미 있는 작업이 될 수 있을 것 같다는 생각이 든다. 특히 단순하게 LDL-C만 사용해 그래프를 작성하기 보다는 LDL:HDL Ratio를 사용하여 그래프를 작성해 본다면 매우 재미있는 결과가 나올 것 같은데, 이러한 dose graph를 실제로 만들어본 적이 있는가? James Liao 교수 : 시도는 했지만 정확한 그래프를 만들 수는 없었다. 일반적으로 임상이 시작될 초반부와 종료될 후반부에서 한번씩 LDL-C와 HDL-C를 측정하긴 하지만, 이 수치만으로는 그래프를 작성할 수 없다. 임상기간 전반에 걸친 측정치가 필요한데, LDL-C만 측정하고 HDL-C을 측정하지 않는 경우도 많았기 때문에 현실적으로 제대로 된 dose graph를 만들 수 없었다. IDEAL Study가 발표된 이후부터 대부분의 연구에서 LDL:HDL Ratio를 평가지표 중 하나로 사용하고 있는 것으로 보인다. 특히 캐나다에서는 LDL:HDL Ratio보다 Apo B와 Apo A-I가 더 정확한 예측을 가능하게 해주기 때문에 Apo B:Apo A-I Ratio를 평가지표로 사용하기 시작했다. 현재는 TC와 HDL을 사용한 Framingham Heart Study를 두고 구시대적이라 하지만, 조만간 현재 사용하고 있는 LDL:HDL Ratio를 두고 구시대적이라 하게 될 것이다. Apo B는 LDL-C의 주요 구성성분이고 Apo A-I은 HDL-C의 주요 구성성분으로, 건강에 영향을 미칠 수 있는 지질입자 수가 얼마나 되는지 가늠할 수 있게 해주기 때문에 LDL:HDL Ratio보다 더 나은 지표라 할 수 있다. 일례로 스텐트를 삽입한 당뇨 환자군에서는 LDL-C 수치가 정상에 가까울 정도로 낮지만 Apo B 수치는 크게 상승한 것을 관찰할 수 있다. 물론 LDL:HDL Ratio가 현재 활용할 수 있는 평가지표 중에서는 가장 신뢰할 수 있는 중요한 평가지표임에는 틀림없지만, 앞으로는 Apo B와 Apo A-I가 더 신뢰할 수 있는 중요한 평가지표로 사용될 것이라 생각한다. 배장호 교수 : 경동맥 IMT에 관해 한 가지 더 지적하고 싶은 부분이 있다. METEOR Study의 위약군에서 죽상경화증이 진행된 소견을 관찰할 수 있었다. 흥미롭게도 plaque 축적에 따른 죽상경화증의 진행 소견을 1년 단위로 관찰한 결과, 거의 연령증가와 동일한 패턴이 나타나는 것을 관찰할 수 있었다. 그렇다면 이러한 과정을 지칭하는 용어도 ‘aging process’로 바꾸어야 하지 않을까? James Liao 교수 : 공감하는 바이다. 죽상경화증 위험은 연령에 비례하여 증가한다. 실제로 환자들을 진찰하다 보면 실제 연령은 50세인데, 혈관 연령은 70세인 환자들을 쉽게 접할 수 있다. 물론 반대의 경우도 있다. 혈관 연령은 IMT를 비롯해 칼슘 침착 지수나 혈관벽의 경직도를 근거로 계산하는 방법이 있다. 중요한 것은 혈관 연령 측정치의 정확도이다. 일반적으로 혈관 연령을 조사한 연구에서는 혈관이 나이를 먹는 것을 중단시킬 수 있다는 것을 규명하는 것을 목표로 임상을 진행하는 경우가 많다. 실제로 나이가 드는 것을 막을 수는 없지만, 죽상경화증 위험을 증가시키는 혈관 나이의 증가는 지연시키거나 진행을 중단시킬 수 있기 때문이다. METEOR Study에서도 rosuvastatin 복용군의 경우 연구가 진행된 기간 동안에는, 연구 대상자의 생물학적 연령은 증가했지만 혈관 연령은 증가하지 않고 그대로 유지된 소견을 관찰할 수 있었다. 이철환 교수 : 직접 측정한 LDL-C 수치를 사용하는가? 아니면 계산에 의해 측정된 LDL-C 수치를 사용하는가? James Liao 교수 : 계산에 의해 측정된 LDL-C 수치를 사용한다. 대부분의 대규모 연구에서도 계산에 의해 측정된 LDL-C 수치를 사용하고 있다. 이철환 교수 : 그렇다면 JUPITER Study에서도 직접 측정한 LDL:HDL Ratio가 사용된 것이 아니라 계산에 의해 측정된 LDL:HDL Ratio가 사용된 것인가? James Liao 교수 : 그렇다. 그렇기 때문에 LDL:HDL Ratio보다 Apo B와 Apo A-I가 더 나은 평가지표라고 할 수 있다. 특히 TG 수치가 높을 때에는 계산에 의해 측정된 LDL:HDL Ratio의 정확도가 더 떨어진다고 할 수 있다. 만약 TG 수치가 220㎎/㎗ 미만인 환자의 LDL-C 수치가 130~220㎎/㎗ 범위로 계산되었다면 비교적 정확한 측정치라 할 수 있지만, TG 220㎎/㎗ 이상인 환자의 계산에 의해 측정된 LDL-C 수치는 신뢰할 수 없다. 또한 DM 혹은 대사증후군을 동반하고 있는 환자들은 거의 대부분 TG 수치가 220㎎/㎗ 이상을 보이기 때문에 LDL-C 수치를 사용하기 보다는 Apo B 수치를 사용하는 것이 더 낫다고 볼 수 있다. 안영근 교수 : LDL:HDL Ratio가 환자에게 중대한 영향을 미친다는 사실을 알고는 있지만, 실제 진료에서 이상적인 LDL:HDL Ratio를 유지하도록 치료하기란 쉽지 않은 일인 것으로 생각된다. 이상적인 LDL:HDL Ratio란 얼마를 말하는 것인가? James Liao 교수 : 이상적인 LDL:HDL Ratio는 환자가 동반하고 있는 위험수준에 따라 다른 기준을 적용해야 한다. 저위험 환자군에서는 LDL:HDL Ratio가 5미만 정도로만 유지되어도 충분하지만, 고위험 환자군에서는 LDL:HDL Ratio가 2미만이어야 한다. 안영근 교수 : 그렇다면 rosuvastatin의 투약량은 어떻게 정해야 하는가? James Liao 교수 : 환자의 위험수준에 따라 달리 적용해야 한다. 안영근 교수 : LDL-C 수치만 놓고 보았을 때에는 쉽게 rosuvastatin의 투약량을 결정할 수 있다. LDL-C를 50% 감소시키기 위해 사용해야 할 rosuvastatin의 투약량이 쉽게 계산된다는 말이다. 그러나 LDL:HDL Ratio를 놓고 보았을 때에는 rosuvastatin의 투약량을 어느 정도로 해야 하는지 쉽게 감이 잡히질 않는다. James Liao 교수 : 그렇다. LDL-C 수치만 놓고 보았을 때에는 절대적인 기준치가 있지만 LDL-C와 무관하게 LDL:HDL Ratio가 이상적인 수치에 도달하지 않는 경우가 있기 때문에 투약량 결정이 어려워지게 된다. 사실 LDL:HDL Ratio가 사용되기 시작한 것은 1990년대부터라 할 수 있다. 그 이전에는 TC 수치를 중요하게 생각했었다. 그러나 IDEAL Study에서 CV event와의 상관성에서 LDL-C은 상관도가 떨어진 반면 LDL:HDL Ratio는 통계적으로도 유의한 상관성을 보였기 때문에, LDL:HDL Ratio에 큰 관심이 모아지기 시작했다. 박종선 교수 : 교수님 병원에서는 hs-CRP를 어떻게 활용하고 있는가? James Liao 교수 : 본인이 근무하고 있는 Brigham and Women’s Hospital에는 95명의 순환기 전문의가 있다. 이들 전문의들의 상당수가 hs-CRP에 대한 연구를 활발하게 진행하고는 있지만 실제 진료에서 hs-CRP를 일괄적으로 측정하는 전문의는 10명도 되지 않는다. 나 또한 모든 환자에게 hs-CRP 측정을 실시하지 않고 있다. Physician’s Health Study와 같은 대규모 연구에서 각 질환별로 나타나는 CRP 수치의 평균값에서는 어느 정도 차이가 관찰되지만, 내원한 1명의 환자에서 측정한 CRP 수치는 요동치는 성향을 보이므로, 이 수치에 근거하여 치료방법을 결정하거나 특이적인 내용을 포착해내기란 여간 어려운 일이 아니다. 좌장(오병희 교수) : JUPITER Study에서 rosuvastatin이 LDL-C과 CRP에 나타낸 반응에는 큰 차이가 있었다. 이러한 차이에 유전적 요인이라든가, 아니면 스타틴 약물의 효능에 따른 차이가 관여한 것인지, 다른 기전이 작용하는지 교수님의 견해를 듣고 싶다. James Liao 교수 : 아마도 반응과 무반응, 이 같은 차이가 발생한 데에는 유전적 요인이 개입하지 않았을까 추정해 볼 수 있다. 스타틴에 다르게 반응하는 집단이 있을 것이라 생각이 되긴 하지만 어떤 집단이 스타틴에 어떤 반응을 보이게 되는지도 아직까지 정확하게 밝혀진 것은 없다. 현재로써는 LDL 조절에 관여하는 인자는 밝혀졌지만, CRP 조절에 관여하는 인자는 밝혀지지 않았다. 이철환 교수 : 혈액 샘플을 이용해 연구를 해볼 수도 있을 것 같다. James Liao 교수 : 플라빅스의 경우 특정 유전인자의 보유여부에 따라 플라빅스 치료에 반응하는 환자와 그렇지 않은 환자가 있다는 연구가 진행중인 것으로 알고 있다. 내 생각에는 스타틴도 마찬가지로 유전인자의 보유여부에 따라 CRP에 영향을 받는 집단과 그렇지 않은 집단이 존재할 것이라고 생각한다. 플라빅스와 마찬가지로 스타틴에 대해서도 이와 관련된 연구가 진행되고 있다. 좌장(오병희 교수) : James Liao 교수와 함께한 강의와 토론을 통해 많은 것을 배울 수 있었던 시간이었다. 죽상경화증 진행과정과 CVD 예방에 관해 귀중한 정보를 많이 알려주셨다. 다시 한번 더 감사의 말씀 드리며, 이것으로 이번 강의와 토론을 마치도록 하겠다.