TIGECYCLINE: Clinical Experience

2009년 11월 한국와이어스 후원으로 제주신라호텔에서 TIGECYCLINE: Clinical Experience를 주제로 대한감염학회 satellite symposium이 개최됐다. 국내외 전문의들이 참석한 이 심포지엄에는 TIGECYCLINE의 효능, 광범위 항생제로서의 역할 및 최신지견에 대한 강연과 토론이 진행됐다.<편집자 주>

좌장 김민자 (고려의대 감염내과 교수)

Wyeth Korea의 후원으로 이루어진 본 satellite symposium에 참석해주신 모든 분들께 감사말씀을 전한다. 강연을 맡아주실 Edward A. Dominguez 박사는 East Texas Infectious Disease Consultant(ETIDC)의 설립자이자 Nebraska 의대 교수로 재직중이다. 기타 각종 감염관련 학회와 저널에서 탁월한 두각을 나타내고 있으며, 특히 Best Doctors in America도 여러 회 수상하신 경력이 있다. 오늘은 ‘TIGECYCLINE: Clinical Experience’라는 주제로 강연을 할 것이다.

TIGECYCLINE: Clinical Experience

Prof. Edward A. Dominguez
University of Nebraska Medical Center (UNMC)

오늘 강연에서는 한국에서 사용된 지 얼마 안된 ‘TIGECYCLINE’이라는 항생제에 대해 다룰 것이다(미국에서는 2005년부터 사용되고 있음). 개인적으로는 tigecycline의 출시단계에서부터 깊게 관여해왔기 때문에 본 약물의 사용과 관련해서 다양한 임상 경험을 가지고 있으며, 이러한 경험이 여러분께도 도움이 될 것이라 생각한다.

광범위 항생제로서의 TIGECYCLINE
Tigecycline의 효능을 살펴보기 전에 이 항생제의 항균범위부터 살펴볼 필요가 있다. Tigecycline은 Gram(+)균과 Gram(-)균 감염은 물론이고 다제내성을 보이는 Gram(+)균과 Gram(-)균 감염에까지 광범위 항균작용을 보이기 때문에 ESBL(extended-spectrum beta-lactamase) 생성 균주나 VRE(vancomycin resistant enterococcus) 제균에도 사용될 수 있다. 이 외에 혐기성균에도 사용될 수 있으나, pseudomonas에는 사용될 수 없다. 이와 같이 tigecycline의 항균범위는 매우 넓으며, 가장 비슷한 항균범위를 가지고 있는 항생제에는 carbapenem계 항생제(meropenem, imipenem, doripenem)가 있으나, 이 계열의 항생제는 tigecycline과는 달리 MRSA나 VRE에는 효능이 없다. Tigecycline은 cIAI(complicated intra-abdominal infection)과 cSSSI(complicated skin and skin structure infection)에 사용되고 있으며, 최근 들어 CAP(community-acquired pneumonia)에도 적응증을 획득하여 사용되고 있다. 현재 전세계적으로 tigecycline은 이들 3가지 적응증에 대해서는 공식 허가를 받아 광범위하게 사용되고 있다. 그러나 HAP(hospital acquired pneumonia), 당뇨성 족부감염, 특정 MDR(다제내성) 감염의 치료에도 잠재적인 적응증을 가질 수 있을 것으로 생각되어 현재 이와 관련된 임상시험이 진행중에 있다.

TIGECYCLINE 과 cSSSI
이제부터는 tigecycline이 적응증을 획득할 수 있었던 임상시험에 대해 살펴보도록 하겠다. 첫번째로 cSSSI 적응증 획득과 관련해 전세계적으로 실시된 2건의 3상 임상시험부터 살펴보자. 이들 두 임상에서는 cSSSI 확진 혹은 의심 환자를 대상으로 tigecycline 단독요법(tigecycline 100㎎ IV 개시 후 tigecycline 50㎎ IV q12h)과 vancomycin-aztreonam 병용요법(vancomycin 1g IV q12h + aztreonam 2g IV q12h)의 효능을 비교하였다. 여기서 특히 주목해야 할 것은 단독요법과 병용요법(이중요법)의 비교라는 점이다. 이들 항생제 치료는 5~14일 동안 지속되었으며, CE(clinically evaluable)와 c-mITT(clinical modified intention-to-treat) 분석에 근거하여 임상적 치료반응률을 평가지표로 각 치료군의 효능을 비교하였다. cSSSI는 농양, 병변부가 10㎝를 초과하는 연조직염, 중증 궤양과 같은 연조직과 심부조직의 손상으로 정의되었으며, 거의 대부분이 외과적 치료가 필요할 정도의 심각한 손상을 의미했다. 이러한 손상은 혈액투석을 요하는 신질환, 당뇨, 말초혈관질환을 기저질환으로 동반하고 있는 경우 치료가 더욱 어려운 양상을 보인다.
상기 두 임상의 결과를 통합분석하여 2005년 Journal of clinical infectious disease에 발표된 자료에 의하면, CE 인구집단에서의 임상적 치료반응률은 tigecycline 단독요법군이 86.5%, vancomycin-aztreonam 병용요법군이 88.6%, c-mITT 인구집단에서의 임상적 치료반응률은 tigecycline 단독요법군이 79.7%, vancomycin-aztreonam 병용요법군이 81.9%로 단독요법군과 병용요법군 간의 유의한 차이를 발견할 수 없었다. 마찬가지로 두 약물요법군의 효능은 기저질환으로 당뇨, 말초혈관질환을 동반하고 있거나 CrCL(Creatinine Clearance) 30~70㎖/min으로 수치가 낮았던 경우에서도 두 약물요법군 간의 효능에는 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 즉 당뇨, 말초혈관질환 낮은 CrCL 수치에서도 tigecycline 단독요법군과 vancomycin-aztreonam 병용요법군의 효능은 동등하였다.
또한 국제적으로 흔하게 관찰되는 내성균에 tigecycline이 보이는 감수성을 조사한 2008년 자료에 의하면 tigecycline은 MSSA(methicillin sensitive Staphylococcus aureus)에서는 99.9%의 감수성을 MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)에서는 100%의 감수성을 가지고 있는 것으로 나타났다.
이 외에도 cSSSI 환자 186명을 대상으로 tigecycline 단독요법군과 vancomycin-aztreonam 병용요법군 간의 치료비 차이를 알아본 후향적 분석에서 연구진은 입원기간(length of stay; LOS)을 평가지표로 두 약물요법군의 효능을 비교하였다. 연구대상자 186명의 47%가 연조직염, 39%가 농양 소견을 가지고 있었으며, 공동이환율에서는 당뇨(30.1%)와 약물남용(13.4%)에서 분포가 높은 편에 속했다. 분석결과 tigecycline 단독요법은 vancomycin-aztreonam 병용요법에 비해 LOS를 1.85일 단축시켰으며, 이는 통계적으로도 유의한 수준이었다(p=0.015). 특히, MRSA cSSSI 하위군에서는 이 같은 LOS 단축효과가 2.82일로 더 뚜렷하게 나타났으며(p=0.01), 이것을 다시 비용으로 환산한다면 이는 환자 1인당 미화 $2,239의 절감효과가 있음을 의미하는 것이다. 일반적으로 vancomycin은 항균작용이 천천히 나타나는데 반해 tigecycline은 신속하게 나타난다. 따라서 vancomycin 처방 후 3~4일간 경과를 지켜보았음에도 감염소견이 지속되는 것에 대해 약물치료가 실패했다고 판단하기는 이르다. 따라서 신속하게 약효를 발휘하는 항생제를 1차 치료제로 사용할 경우 LOS를 단축시킬 수 있기 때문에 전반적인 의료비 절감차원에서는 tigecycline을 조기에 처방해야 함을 알 수 있다.

TIGECYCLINE 과 cIAI
cIAI 적응증 획득과 관련하여 미국과 유럽에서 진행된 2건의 다기관 3상 임상시험에 대해 살펴보겠다. cIAI 환자를 대상으로 진행된 이들 두 임상에서는 tigecycline(tigecycline 100㎎ IV 개시 후 tigecycline 50㎎ IV q12h)과 imipenem-cilastatin(imipenem-cilastatin 500㎎ IV q6h)의 효능과 안전성을 비교하였다. 이들 항생제 치료는 5~14일 동안 지속되었으며, ME(microbiologically evaluable)와 m-mITT(microbiologically modified intention-to-treat) 분석에 근거하여 임상적 치료반응률을 평가지표로 각 치료군의 효능을 비교하였다.
복막염의 발병원인균을 원외감염균(C형 간염이나 알코올성 간질환에 의한 복막염)에 의한 것인지 아니면 원내감염균(장기 입원이나 재수술 환자의 복막염)에 의한 것인지로 판단할 수도 있다. [그림 1]에서와 같이 초록색 바가 높게 나타나는 E.coli, Streptococcus의 경우 원외감염성 복막염을 일으키는 원인균이고 노란색 바가 높게 나타나는 Enterococos, Enterobacter spp., S. aureus 등은 원내감염성 복막염을 일으키는 원인균이다.


다시 본론으로 돌아가 cIAI에 관한 연구에서 ME 인구집단을 대상으로 tigecycline 단독요법과 imipenem 단독요법의 치료반응을 분석한 결과 전반적인 치료율은 tigecycline 단독요법이 86.1%, imipenem 단독요법이 86.2%로 거의 동등한 효과를 나타냈다. 또한 복합성 감염(polymicrobial infection)에 대한 치료율 또한 tigecycline 단독요법이 82.5%, imipenem 단독요법이 83.7%로 별반 차이가 없었고, 단균성 감염(monomicrobial infection)에 대한 치료율 또한 tigecycline 단독요법이 92.8%, imipenem 단독요법이 90.2%로 비슷했다.
(표 1)은 중증 cIAI 치료에서 초기에 적용하는 항생제가 치료성패에 얼마나 중요한 역할을 하는지를 잘 보여주는 자료이다. 항균범위가 적절한 항생제를 사용하여 치료를 했을 경우 치료 성공률은 78~86%에 이르지만, 그렇지 않은 경우 이 수치는 21~53% 정도로 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있다. 따라서 중증 cIAI에서는 반드시 광범위 항생제를 조기에 사용하는 것이 매우 중요하며, 2~3일 후 배양균 검사결과를 반영해 표적 치료를 실시해야 할 것이다.


마지막으로 2008년 Journal of Antimicrobial Chemotherapy에 발표된 임상에 관한 내용을 소개하겠다. 해당 임상에서는 중증 패혈증(혹은 패혈 쇼크) 환자를 대상으로 외과 ICU에서 사용된 tigecycline의 효과를 평가하였다. 70명의 연구대상자 중 64%가 중증 IAI로 사망률이 30%에 이르렀으며, 생명이 위독할 정도로 상태가 좋지 않은 패혈증 환자에게 tigecycline을 투약한 결과 현저한 사망률 감소가 관찰되었다고 결론내렸다. 이 같은 소견은 의외의 결과로써, 해당 임상을 통해 다른 항생제에 내성을 보이는 감염증을 동반하고 있는 패혈증 환자에게 tigecycline이 효과적인 치료제로 사용될 수 있음을 입증한 것이다.

TIGECYCLINE 과 CAP
최근 들어 tigecycline은 미국을 비롯해 전세계적으로 CAP에도 적응증을 획득하였다. 미국과 미국 이외에서 진행된 2건의 다기관 3상 임상시험 결과, 성인 CAP 입원환자 859명을 PSI 위험도에 따라 계층화 한 후 tigecycline(tigecycline 100㎎ IV 개시 후 tigecycline 50㎎ IV q12h) 혹은 levofloxacin(levofloxacin 500㎎ IV qd 혹은 bid로 치료)으로 최대 14일간 치료하였다. 두 임상 중 하나의 임상에서는 tigecycline으로 3일간 치료받다가 임상적으로 안정이 되면 levofloxacin PO로 전환하는 것이 허용되었다. 두 약물요법의 효능은 CE와 c-mITT 인구집단에서의 임상적 치료반응률을 평가지표로 하여 비교하였다. 두 약물요법의 효능은 거의 동등한 것으로 밝혀졌으며, PSI 위험도에 따른 분석을 실시한 결과 PSI III과 IV에서 levofloxacin에 비해 tigecycline의 치료반응이 유의하게 높은 소견을 보였다.

TIGECYCLINE 의 부작용과 순응도
cSSSI와 cIAI에 처방된 tigecycline의 부작용으로 가장 빈번하게 보고되는 것이 구역과 구토이다. 일반적 발생과 경증에서 중등도의 발생, 중증 발생 모두 구토보다는 구역이 더 흔하게 나타나는 성향을 보였다. 그리고 이 같은 부작용은 대부분 치료를 시작한지 하루 이내에 신속하게 나타나며, 여성과 65세 미만에서 흔하게 관찰된다. 또한 항구토제 치료에도 잘 반응하기 때문에 tigecycline 중단율의 경우 구역으로 인한 복용중단은 1.3%, 구토로 인한 복용중단은 1%로 낮은 편에 속한다. 유의한 수준은 아니었지만, cSSSI 치료에서 tigecycline은 vancomycin보다, CAP 치료에서 tigecycline은 levofloxacin보다 복용 중단율이 낮은 것으로 관찰되었다.

결론
이상에서와 같이 이미 널리 입증 받아 사용되고 있는 3개 적응증에서 tigecycline의 역할을 되짚어 본다면 다음과 같이 정리될 수 있다. 우선, 수술부위 감염에 의한 합병증에 사용될 수 있다. 따라서 원외감염 혹은 원내감염에 의한 SSSI에 널리 적용할 수 있으며, 특히 MDR(다제내성) 병원균 동반위험이 높은 환자군에서 tigecycline은 유용하게 사용될 수 있다. 따라서 이러한 적응증에 해당되는 환자를 접한 의사가 확인해야 할 것들 중 가장 중요한 것은 마지막으로 항생제 처방을 받은 적이 언제인가 확인하는 것이다. 만약 해당 환자가 3개월 이내에 항생제 처방을 받은 경험이 있다면 이들이 처방받은 항생제의 종류와 무관하게 MDR(다제내성) 병원균의 동반위험이 상승하게 된다. 즉, ESBL 생성 Klebsiella pneumoniae나 E.coli, VRE, MRSA와 같은 병원균에 감염될 위험이 크다. 그러나 tigecycline은 pseudomonas를 제외한 다양한 MDR(다제내성) 병원균에 사용될 수 있기 때문에 1차 치료제로 사용되어야 할 합당한 이유를 가지고 있다. 또한 중증 패혈증(혹은 패혈 쇼크) 환자에게 사용된 경우 사망률이 현저하게 개선되었기 때문에 원내감염성 IAI에도 탁월한 효능을 가지고 있는 것으로 보인다. 이와 같은 항균작용 외에 tigecycline은 단백질 억제제로써의 작용도 가지고 있어 세균내 리보솜에 영향을 주어 내독소 생성을 억제한다. 또한 최근에는 CAP에도 적응증을 획득하여 사용되고 있으며, MDR(다제내성) 병원균 동반위험이 높은 환자군에게는 반드시 1차 약물로 사용해 입원기간을 단축시키고 의료비 지출을 감소시켜야 할 것이다. ■

Q&A 좌장 : 한정된 시간에 많은 내용을 강연해주신 Edward A. Dominguez 박사님께 감사말씀 전한다. 코멘트나 질문이 있으신 분은 말씀해주시기 바란다. Q : 다제내성을 보이는 Acinetobacter baumannii 감염 환자에서 tigecycline이 나타내는 임상적 효능에 관한 자료를 가지고 있는가? 현재 한국에서도 colistin 사용이 허가되었기 때문에 상기 환자군에게 적용할 치료제가 소수이지만 몇 가지 있다. 간을 비롯한 다른 장기 이식 후 해당 환자에게 적용할 만한 약물요법으로는 어떤 것을 생각해볼 수 있는가? Edward A. Dominguez : 본인 또한 이식분야의 감염에 대해 깊은 관심을 가지고 있다. Dallas에 있는 Texas 의대에서 근무하면서 Acinetobacter를 접할 기회가 많았다. 특히 터키지역(이스탄불과 앙카라)에서는 정말 최악의 다제내성 Acinetobacter 균주를 접할 수 있었으며, 베네수엘라의 카라카스와 마라카이보에서도 마찬가지로 최악의 다제내성 Acinetobacter 균주가 보고되었다. 이를 통해 지리학적으로 다제내성 Acinetobacter 균주의 분포가 동일하게 나타나는 지역이 있는 것으로 생각된다. 다행스럽게도 미국에서는 터키나 베네수엘라에서 관찰되는 최악의 Acinetobacter 내성균이 관찰되지는 않으며, tigecycline 또한 이들 내성균의 거의 대부분에 감수성을 가지고 있다. 이에 tigecycline을 1차 치료제로 사용하여야 한다. 솔직히 말해 Gram(-)균 감염의 치료와 관련해 colistin 투약량에 대해서는 논란의 여지가 많으며, 정확한 투약량이 정해지지 않은 상태이기 때문이다. 이에 반해 colistin의 독성에 대해서는 잘 알려져 있다. 물론 20~30년 전의 생각보다 독성이 강하지는 않은 것으로 보고되었다. 때문에 일부 지역에서는 다제내성 병원균에 의한 감염에 고용량의 colistin이 사용될 우려가 있다. 이와 같이 적정유지 용량이 아니라 loading dose가 사용될 수 있기 때문에 colistin의 사용에는 한계가 있고, tigecycline을 1차 치료제로 사용하는 것이 마땅하다. 특히 tigecycline은 특발성 균혈증을 동반하고 있지 않은 환자, 좌상에 의한 감염과 같이 조직 침습성 감염을 동반하고 있는 환자에게 적합한 1차 치료제이다. 그러나 원내감염성 요도 감염에는 적합하지 않다. 그렇지만 면역체계를 억제하기 위해 스테로이드를 처방받은 이식 환자에게는 다양한 항생제 치료를 적용해 볼 수 있다. 만약 colistin을 사용할 수 있는 상황이라면, colistin 단독보다는 다른 약물과의 병용을 통해 더 좋은 경과를 보일 수 있음을 알 수 있다. Q(좌장) : 다제내성을 보이는 Acinetobacter 감염에서 tigecycline의 투약 스케줄은 어떻게 되는가? 한국에서도 MRSA에 tigecycline을 사용할 수 있게 되었지만, CLSI가 아직 tigecycline의 breakpoint를 결정하지 않았다. Edward A. Dominguez : 옳은 지적이다. 현재 tigecycline의 breakpoint와 관련된 문제가 제기되고 있다. Breakpoint 제정에 많은 노력이 소요되고 있지만, 검증방법에 따른 신뢰성에 문제가 제기되고 있어 감수성이 과소평가되고 있다. Acinetobacter 감염에 적용되는 표준 치료는 tigecycline 100㎎ IV 개시 후 tigecycline 50㎎ IV q12h이 적용되는데, 중증 간질환을 동반하고 있거나 Child-Pugh C에 속하는 대상자의 경우 유지용량을 tigecycline 25㎎ IV q12h로 하향조절하는 조치가 필요하다. 이와 같은 경우 치료에 대한 반응이 좋지 않을 것이 예상된다. 그러나 다제내성에서 사용될 수 있는 치료법이 다양하지 않으므로 이 방법을 사용할 수 밖에 없다. 이와 같이 용량을 줄이는 것과는 반대로 tigecycline 100㎎ IV 개시 후 유지용량을 100㎎ 혹은 150㎎으로 증량시키는 방법도 논할 수 있지만, 아직까지 이러한 증량조치에 관한 임상이 진행된 적은 없으며, 용량 증가에 비례해 메스꺼움과 구토와 같은 부작용 위험이 상승할 것으로 예상된다. 따라서 증량조치 대신 다른 항생제를 사용해보는 것을 고려해 보아야 할 것이다. Q : 현재 tigecycline은 가장 촉망받은 항생제 중 하나로 인식되고 있다. 이에 해당 약물의 적절한 처방에 대해서도 많은 이목이 집중되고 있다. Tigecycline의 적합한 처방과 비용효과적인 측면에서의 처방 권장안에 대해 말해줄 수 있는가? Edward A. Dominguez : 답변하기 까다로운 질문이지만 매우 좋은 지적을 해주셨다. 강연 발표내용 중에도 있었지만 cSSSI에 1차 치료제로 처방된 tigecycline은 비용효과적 측면에서 매우 우수한 효과를 입증했다고 볼 수 있다. Vancomycin의 경우 항균 효과는 우수하지만 항균작용이 아주 서서히 나타난다는 단점이 있다. 이에 비해 tigecycline의 항균 효과는 매우 신속하게 일어난다. 물론 약가만 놓고 비교했을 경우 tigecycline이 vancomycin보다 고가이기 때문에 1차 치료제로 사용하는데 따른 부담이 따를 수 있겠지만, tigecycline의 신속한 항균작용은 2~3일 먼저 퇴원할 수 있게 해주기 때문에 결국 전체 의료비 감소를 가져온다. 이에 SSSI에 1차 치료제로 처방된 tigecycline은 의료비 전체를 놓고 비교했을 경우 매우 비용효과적인 처방이라 할 수 있다. 미국에서 vancomycin, penicillin, tigecycline, 가장 비싸다는 Zyvox의 경우를 모두 포함해 항생제 약가가 전체 입원비에서 차지하는 비율은 겨우 5~10%에 지나지 않는다. 나머지 95~90%에 해당하는 비용이 입원으로 인해 발생한 부대비용으로 전체 의료비를 감소시킬 수 있는 가장 확실한 방법은 입원기간을 단축시키는 것이다. 그렇다면 적합한 tigecycline 처방은 무엇일까? 앞서도 말했지만 환자 진찰시 가장 중요한 확인사항은 해당 환자가 가장 최근에 처방받은 항생제가 무엇이고 언제 복용했는지를 확인하는 것이다. 만약 폐렴으로 macrolide계 항생제를 복용했다거나, 이식 수술 후 감염위험이 있다거나, 혈액투석으로 vancomycin을 3~4주 마다 한번씩 복용할 경우에 한해서는 tigecycline을 1차 약물로 처방하는 것도 괜찮다. 그러나 거의 10년 동안 단 한 번도 항생제를 복용하지 않은 환자에서는 그렇지 않을 것이다. 따라서 가장 중요한 것은 항생제의 효능이나 가격보다는 처방을 받을 환자의 프로파일이라 할 것이다. 좌장 : 강연을 해주신 Edward A. Dominguez와 토론까지 열정적으로 참여해주신 모든 선생님들께 감사말씀 드린다. 오늘 강의가 환자 진료에 많은 도움이 되길 바란다.