interview

마크 빈센트 (웨스턴 온타리오대학 종양학 교수)

비소세포폐암(NSCLC·non small-cell lung cancer)은 전체 폐암 환자의 85~90%를 차지하는 대표적인 암 중 하나다.
이러한 비소세포폐암은 조직학적으로 편평(squamous) 및 비편평상피 세포암(non-squamous cell carcinoma), 선세포암(Adenocarcinoma), 대세포암(large cell carcinoma) 등으로 분류된다.
항암요법 연구 사상 가장 큰 규모의 임상시험인 JMDB 3상 연구(Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer)는 알림타(Alimta)와 시스플라틴(cisplatin)을 함께 투여했을 때 기존에 1차 치료제로 사용되던 항암화학요법과 비교해 ‘비편평상피세포 비소세포폐암’ 환자에서 우월한 임상적 유효성과 안전성을 입증해 최근 여러 공신력 있는 기관에서 표준 치료법으로 인정받고 있다.
JMDB는 비소세포폐암 분야에서 조직학이라는 예측인자를 사용해 가장 유효한 치료군을 구분해 낸 첫 번째 임상시험으로서 보다 적합한 환자군에 효과적인 치료를 가능케 한 사례로 많은 주목을 받고 있으며, 영국 NICE(국립보건임상연구원)에서도 최근 JMDB를 통해 조직학이라는 예측인자를 적용해 급여 범위를 정하기도 했다.
이러한 세계적인 트렌드와 관련, 최근 강연을 위해 방한한 세계적인 종양학 전문의인 웨스턴 온타리오대학교 마크 빈센트(Mark Vincent) 종양학 교수를 통해 폐암 치료의 최신 트렌드에 대해 들었다.

Q. 전세계적으로 비소세포폐암(NSCLC)의 맞춤치료(Tailored Therapy)에 이목이 집중되고 있다. 최근 트렌드가 되고 있는 맞춤치료에 대해 어떻게 생각하는가?
- 오늘날 우리는 폐암의 정확한 진단을 통해서 다양한 정보를 확보하는 것이 가능해졌고, 치료에 있어서도 선택의 폭이 넓어짐에 따라 보다 많은 혜택을 누리게 됐다.
이 중 가장 의미심장한 변화로는 조직 검사를 통해 변이(mutational status)가 있는지 정확히 확인함으로써 최적의 치료법을 선별, 환자를 유형별로 분류하고 그에 따른 치료법을 고려할 수 있게 된 것이다.
개인적으로는 폐암의 진단 유형을 8가지로 나눌 수 있다고 생각하는데, 그 첫 번째는 흡연기간과 관계없이 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 변이가 양성인 경우, 두 번째는 흡연자가 아니면서 EGFR 변이가 음성인 경우, 세 번째는 흡연자이면서 KRAS 변이가 있는 선세포암(Adenocarcinoma), 네 번째는 흡연자이면서 KRAS 변이와 EGFR 변이가 모두 없는 경우다.
다섯 번째는 편평상피세포암인 경우, 여섯 번째는 대세포암인 경우, 일곱 번째는 조직학이 정확하게 진단이 되지 않은 경우(NOS)며 마지막으로 여덟 번째는 소세포암인 경우로, 이러한 유형들은 대체로 각자 다른 규칙이 적용되며 이에 따른 정확한 진단이 가능해졌다고 생각한다.
더불어 환자 개개인의 활동수행능력(Performance Status)과 흡연기간, 나이, 환자들의 기대치, 즉 그들이 무엇을 원하고, 새롭게 개발된 약제들에 대해 어떻게 생각하는지, 어떤 부작용을 피하고 싶은지 등을 종합적으로 고려해 치료 계획을 세워야 한다.
그러나 환자의 모든 상황을 고려해 이론적으로 최적의 치료 계획을 세웠다 하더라도 어떤 환자들에게는 이러한 것들이 적합하지 않을 수 있으므로 의사들에게는 환자들에게 다양한 치료법으로 장기적인 치료 전략을 제시할 수 있는 유연성이 요구될 것이다.

Q. 조직검사가 예측 인자로서 지니는 장점과 이득은 무엇이며, 이와 같은 조직학(histology)을 통한 연구는 왜 중요한가?
- 과거에는 비소세포폐암 치료에 있어서 조직학이 중요하게 여겨지지 않았기 때문에 비소세포폐암으로 진단된 환자들에게는 동일한 치료법이 적용돼 왔다.
하지만 최근 새롭게 선보인 알림타(Alimta)의 등장으로 이러한 생각이 더 이상 옳지 않다는 것을 확인할 수 있었다.
사실 조직학은 적절히 생검을 실시하고 결과를 주의 깊게 해석하기 위한 충분한 노력과 관심만 기울여진다면 보편적으로 적용이 가능하다.
이 과정에서 면역표현형 검사(immunophenotyping)가 필요하기는 하지만 대부분의 병리학과에서 실행 가능한 검사이기 때문에 흔히 훌륭한 병리학 보고서라면 환자가 어떤 조직학적 타깃·환자군에 속하는지 구분할 수 있어야 한다.
과거에는 조직학이 소세포암의 진위여부를 구별하는데 사용되었지만, 이제는 한 발 더 나아가 선세포암, 대세포암, 편평상피세포암 등으로 나눌 수 있게 되었고, 조직학 검사를 받을 수 없거나 구별이 힘든 종양의 경우 NOS 또는 기타로 분류하고 있다. WTO의 2004년도 폐암 분류 기준을 보면 하위유형이 44가지에 달하는데, 이와 같은 구분은 너무 복잡하고 사실 그렇게 자세하게 분류할 필요가 없으므로 주요 카테고리인 선세포암, 대세포암, NOS를 포함한 비편평상피세포암 그리고 편평상피세포암이면 충분할 것으로 생각한다.
이와 같은 카테고리 분석은 치료법의 결정에 있어서 엄청난 양의 정보를 제공할 수 있을 것이라 생각한다.

Q. 비소세포폐암 연구에서 최초로 조직학을 적용한 JMDB 연구는 환자 치료에서 어떠한 중요성을 갖고 있다고 생각하는가?
- JMDB는 역사상 가장 대규모로 진행 된 비소세포폐암 임상시험으로서 조직학적 분석이 병행되어 더욱 유의한 연구로 평가된다.
특히 JMDB의 조직학적 분석은 연구 설계단계부터 조직학을 염두에 두고 진행된 전향적 연구라는 점에서 사후검정이나 연구가 종료된 후 실행된 연구와는 크게 차별된다.
또한 시스플라틴/알림타(Cisplatin-Alimta)가 시스플라틴/젬자(Cisplatin-Gemzar) 요법에 비해 전반적 생존율이 낮지 않다는 점뿐만 아니라 특히 효능 면에서는 조직학적으로 현저한 차이가 있다는 사실을 입증했다.
이러한 조직학적인 차이는 2세대 혹은 3세대 화학요법인 Taxane, Vinorelbine, Gemzar 약물에서는 전혀 나타나지 않았던 현상이다.
JMDB에서 조직학적으로 선세포암을 포함 비편평상피세포암, 대세포암, NOS 환자들은 시스플라틴/알림타에서 더 나은 결과를 보여 이제 1차 치료에 적합한 화학요법을 결정하기 위해 조직학이 매우 중요한 요인으로 고려되게 되었다.
관련 지표를 검토해보았을 때도 시스플라틴/알림타 요법은 시스플라틴/젬자 요법에 비해 독성이 적다는 것을 발견할 수 있었다.
환자들에게 치명적일 수 있고, 병원에서 항생제와 쇼크 등으로 인한 비용을 늘리고 입원 기간을 연장시키는데 주원인이 되어온 발열성 호중구감소증(Febrile Neutropenia)의 발생률 역시 시스플라틴/알림타 환자군에서 주목할 만큼 낮았다.
따라서 시스플라틴/알림타를 사용하였을 때 보다 안전하게 치료가 가능하고 종양학 의사들이 환자들을 위험상황에 직면하게 하는 경우도 줄어, 비용과 안전성 측면에서 중요한 발전을 가져왔다.
환자들 역시 1일과 8일째에 방문하는 주 단위요법 대신 3주에 한번만 병원을 방문하면 되기 때문에 편의성이 높아지고 치료비용도 절감되며 삶의 질이 대폭 개선될 수 있게 되었다.
3급이나 4급 독성(Grade 3/4)을 동반하지 않은 환자의 생존율에서도 시스플라틴/젬자에 비해 시스플라틴/알림타의 비편평상피세포암 환자들이 임상적으로나 실질적으로 유의할 만큼 높았다.
이와 같은 결과는 치료법 효능의 우수성을 의미하기도 하지만 환자의 삶의 질 전반에도 많은 혜택을 제공한다.
새로운 치료 요법을 통해 환자들은 자신의 제한된 시간 중 더 많은 시간을 가정에서 가족들과 함께 보낼 수 있고, 부작용을 치료하기 위해 병원에 오가는 이동 시간을 줄일 수 있어 삶의 질이 향상되기 때문이다.
이와 같은 변화는 환자, 의사, 병원 시스템이나 정부 관계자들에게도 환영 받을 것이라고 생각한다.
JMDB 임상은 또한 아시아 환자들에게도 우수한 효과가 확인되었고, 동양의 비편평상피세포암 환자들에게 매우 효과적인 치료제라는데 의심의 여지가 없기 때문에 국내 및 아시아 환자들에게 매우 중요한 의미를 갖는다.
즉 서양 보다 수명이 긴 경향을 보이는 동양 환자들에게는 시스플라틴/알림타 요법이 더 고려되어야 한다고 생각한다.

Q. 비편평성 비소세포폐암의 1차 치료법에서 기존 요법(Gemzar, Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbine)과 비교한 알림타의 이점과 효과는?
- 시스플라틴/알림타와 시스플라틴/젬자 요법을 비교한 적은 있지만 아직 Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbine 복합 요법과 시스플라틴/알림타를 직접 비교한 데이터는 없다.
이와 관련된 임상 연구가 현재 진행되고 있으며 곧 결과에 따른 데이터를 얻게 될 것이다.
2005년 Le Chavelier가 발표한 메타 분석(meta-analysis)에서는 젬자를 포함한 화학요법이 다른 3세대 용법들, 즉 Taxane, Vinorelbine과 Platinum의 복합 요법을 포함한 다른 3세대 요법보다 우수한 것으로 나타났다.
따라서 이전부터 표준 치료법으로 사용된 스플라틴/젬자 요법과 비교한 것은 매우 적절했다고 볼 수 있다.
비편평세포 폐암 환자들에게 있어서 Taxane-Platinum 용법이나 Vinorelbine-Platinum 용법이 시스플라틴/젬자에 비해 우월한 결과를 도출할 확률은 매우 낮았고, ECOG 1594 연구에서도 이러한 4가지 요법을 비교하였을 때, 시스플라틴/젬자 요법이 다른 치료법에 비해 우위에 있었으며 실제 생존율도 더 높았다.
치료제 별로 살펴보면, Paclitaxel은 지난 10년 동안 북미에서 가장 많이 사용된 약제였다.
그러나 Paclitaxel는 탈모와 말초신경병증과 같은 부작용을 동반하는데 여성은 물론 남성도 머리가 빠지는 현상을 피해가고 싶어 하기 때문에 치료법 선택 시 중요한 고려사항이 되고 있다.
알림타는 또한 그 자체로 신경병증 부작용을 가지고 있지 않기 때문에 부작용의 측면에서 중요한 의미를 지닌다.
한편 Docetaxel의 경우 많은 사람들이 1차 치료보다 2, 3차 치료에서 사용하는 경향이 짙다.
Docetaxel은 좋은 치료제이지만 많은 환자들에게 발열성 호중구감소증을 동반하기도 하기 때문이다.
Vinorelbine 역시 유용한 약물이기는 하지만 호중구감소증과 연관성이 높다.
이와 같은 이유로 시스플라틴/알림타 요법은 비편평상피세포 비소세포폐암의 1차 치료에 있어 새로운 표준 요법(Gold Standard)이 되기에 충분한 타당성을 갖추고 있다고 생각한다. ■

황운하 기자 newuna@docdocdoc.co.kr

■ 마크 빈센트 교수는 1976년 케이프 타운 메디컬 스쿨(Cape Town Medical School)을 졸업하고, 영국 로열 마스덴 병원(Royal Marsden Hospital)에서 근무했다. 런던 암센터 재직 시절에는 200개 이상의 논문을 발표했다. 현재 미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology), 뉴욕과학아카데미(New York Academy of Science), 국제폐암협회(International Association for Lung Cancer), 캐나다종양학협회(Canadian Association of Medical Oncologists) 회원으로 활동하고 있다.

● ‘알림타/시스플라틴’과 ‘젬자/시스플라틴’ 병용요법의 효과 및 안전성을 비교한 ‘JMDB’ 임상 항암요법 연구 사상 최대 규모의 JMDB 연구는 현존하는 항암화학요법 중 유일하게 기존 약제대비 우월한 효과와 독성을 동시에 입증한 사례이자, 조직학이라는 예측인자를 사용해 특정 치료법에 가장 적합한 최적의 치료대상을 구분해낸 첫 번째 임상이라는 점에서 매우 의미 있는 결과로 꼽히고 있다. 다기관, 무작위 배정 3상 임상으로 진행된 JMDB 연구는 화학요법을 받지 않은 비소세포폐암(stage ⅢB/Ⅳ) 환자 1,725명을 페메트렉시드 치료군과 젬시타빈 대조군으로 나눠 전반적인 생존율을 확인했다. 치료군의 환자들은 매 21일 주기로 제 1일에 페메트렉시드 500mg/㎡와 시스플라틴 75mg/㎡를 투여하였고, 대조군의 환자들은 매 21일 주기로 제 1일과 8일에 젬시타빈 1250mg/㎡, 제1일차에 시스플라틴 75mg/㎡를 투여했다. 그 결과 전반적 생존율은 페메트렉시드 치료군에서 평균 10.3개월, 젬시타빈 대조군에서 10.3개월로 나타났으며, 무진행 생존기간(PFS) 역시 페메트렉시드 치료군에서 4.8개월, 젬시타빈 치료군에서 5.1개월로 통계적으로 유의한 비열등성 결과를 보였다. 특히 사전 계획된 조직학적 하위군 분석의 경우 조직학별 치료 상호작용 테스트 분석 결과 페메트렉시드/시스플라틴 요법 사용 시 비편평상피세포 조직학 환자들의 전반적 생존률이 편평상피세포 조직학 환자 대비 유의하게 개선됨이 입증됐다(P=0.0011). 결과적으로 비편평상피세포 조직학적 특징을 지닌 진행성 전이성 비소세포폐암의 일차 치료제로 페메트렉시드/시스플라틴 병용 투여는 젬시타빈/시스플라틴 병용요법 대비 보다 우수한 효능과 향상된 내약성, 보조적 치료의 필요성 감소효과를 입증 할 수 있었다. Kaplan-Meier overall survival and progression-free survival (PFS) curves for the entire population, patients with nonsquamous histology (adenocarcinoma plus large cell), and patients with squamous histology. CP, cisplatin/pemetrexed; CG, cisplatin/gemcitabine; HR, hazard ratio. Survival hazard ratios (cisplatin/pemetrexed over cisplatin/gemcitabine) in groups according to baseline characteristics. Results based on Cox adjusted analyses for Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS), disease stage, sex, and basis for diagnosis (histologic v cytologic). In the analysis by group, pertaining to each of these four covariates, the variable predicting the group was excluded from the model. Three patients were missing ECOG PS and are excluded from the Cox adjusted analyses; 209 patients were missing smoking status. CP, cisplatin/pemetrexed; CG, cisplatin/gemcitabine.