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좌장 박종훈 교수 울산의대
본격적인 진행에 앞서 간단한 도입시간을 갖도록 하겠다. 나이를 먹어감에 따라 혈압상승, 말초혈관 저항상승과 같은 소견과 함께 동맥혈관벽의 경직이 나타나 중심압이 상승하게 된다. 특히 Framingham Heart Study에 의하면 SBP는 연령증가와 함께 상승하는 소견을 보이며, DBP 또한 연령증가와 함께 상승하게 되지만 55~66세에서 최고치를 보이다가 이후부터는 감소하는 것을 알 수 있다. 따라서 55세 이상의 고령자에서는 맥압의 상승으로 CV risk가 증가하며, 혈압관리에서도 DBP보다는 SBP를 더욱 중요하게 생각해야 한다.
현재 혈압관리에는 Diuretics, β-blockers, CCBs, ACE-Is, ARBs의 5가지 계열의 항고혈압제가 널리 사용되고 있으며, 특히 CCBs는 혈압강하 효과와 함께 뇌졸중, CV event, LVH의 감소효과가 다른 강압제와 비교할 때 장점이 있어 병용요법의 기본 약물로 활용도가 높다. 이번 시간에는 ACTION Study를 통해 활용도가 우수한 CCB, 그 중에서도 아달라트 오로스의 의미를 재조명해보도록 하겠다.
Prof. Peter A Meredith
University of Glasgow, UK
14년 전부터 아달라트 오로스는 고혈압과 협심증에 널리 사용되기 시작했다. 그러나 당시만 하더라도 이를 지지하는 실질적인 자료가 없었으며, 오히려 CCB 안전성을 의심하는 연구가 발표되는 실정이었다. 특히 1995년 Furberg가 발표한 메타분석에서는 CCB가 위장관 문제와 암을 일으킬 소지가 있으며, MI를 비롯한 CV risk의 근원이라는 주장이 제기되기도 하였다. ACTION Study는 이 같은 배경에서 시작되었다. 연구진은 35세 이상의 안정형 협심증 환자(HF 소견이 없는 CAD 환자로 EF>40%) 7,665명을 대상으로 무작위 배정을 통해 아달라트 오로스는 30~60㎎/day 투약군(n=3,825) 혹은 이에 상응하는 위약 투약군(n=3,840)으로 배정하였다. 6년에 걸친 추적조사에서 중도탈락 하지 않고 계획된 연구의 전 과정을 종료한 비율은 97.3%로, 이 같은 높은 참여율로 인해 ITT 분석의 검증력과 유효성이 더욱 강화되었다.
아달라트 오로스의 치료효과는 미리 정의된 primary endpoint(모든 원인으로 인한 사망, MI, HF, 뇌졸중, 불응성 협심증, 말초 재혈관화 시술 등), secondary endpoint (PTCA, CABG, 말초혈관 재혈관화, CV 사망, MI, 불응성 협심증, 뇌졸중 등), safety endpoint(모든 원인에 의한 사망, 뇌졸중, MI)를 근거로 하여 위약과 비교하였다. ACTION Study 연구대상자들의 특징을 살펴보면 흡연율이 높지 않다는 것을 발견할 수 있는데, 이는 금연에 성공한 사람들이 본 연구에 다수 포함되었기 때문이다. 또한 절반 이상이 고혈압과 고콜레스테롤혈증을 동반하고 있었다. 이들에게 최적의 치료가 제공되었다는 것은 연구시작 시점에서 조사된 자료를 통해 알 수 있다. 거의 대부분(99%)이 협심증 치료를 받았으며, 2개 이상의 약물을 복용한 비율도 아달라트 오로스 투약군이 64%, 위약 투약군이 65%에 달하였다. 이 외에도 약물 사용에 대해서는 β-blocker의 투약률이 70%로 높았으며, statin 투약률은 초반에는 약 60%에 불과했으나 시간경과에 따라 증가하였다. 아달라트 오로스를 제외한 혈압강하제 투약률은 30%로 상대적으로 낮은데 반해, 항혈소판 작용이 있는 아스피린과 비타민 K 길항제의 투약률은 각각 86%와 4%로 높았다.
[그림 1]은 ACTION Study 연구결과를 잘 보여주는 그림이다. 이 같은 결과를 접한 많은 사람들이 ACTION Study의 일부 결과에 대해 다소 실망을 표현하였다. 그러나 효능과 안전성에 관한 primary endpoint에서 호의적인 결과를 보인 쪽은 아달라트 오로스 투약군인 것을 확인할 수 있다. 특히, 연구대상자의 절반 이상이 고혈압 환자였고, 이들 고혈압 환자군을 하위군으로 선정하여 실시한 분석결과는 전체를 대상으로 분석한 경우와 비교해 효능과 안전성 면에서 모두 우수한 것으로 나타났으며, 이는 통계적으로도 유의한 수준이었다. 하위군 분석은 전체분석 결과를 재확인 해주는 것이라 할 수 있다. 또한, 전체 대상자에서 1/3 이 ISH(isolated systolic hypertension) 환자라는 사실에 주목하여 연구결과를 해석해볼 필요가 있겠다.
고령자층에서 ISH는 인종과는 무관하게 나타난다. 비교적 장기간에 걸친 추적조사를 실시한 IPC Cohort Study(평균 추적조사기간 13.5년)와 Paris Prospective Study(평균 추적조사기간 17년)의 자료를 분석한 결과, ISH의 위험성이 더욱 확실하게 나타났다. 기존에는 고혈압이라고 하면 SBP와 DBP가 모두 상승한 소견을 나타내는 것을 말했는데, 이와 같이 SBP와 DBP가 모두 상승한 ‘기존 고혈압’에 비해 DBP는 감소하고 SBP만 상승한 ISH에서 CV 사망률이 유의하게 높은 것을 관찰할 수 있었기 때문이다.
36년에 걸친 추적조사 기간이 있는 Framingham Heart Study에서 65~94세 남성의 혈압수치와 CV risk를 분석한 자료를 살펴보면, CV risk는 일반적인 고혈압에 비해 DBP가 높은 고혈압에서 더 낮게 나타났으며 SBP가 높은 고혈압에서는 더 높은 소견을 보였다. 이 같은 소견은 특히 뇌졸중에서 확연하게 나타났다. 이 같이 CV risk가 낮고, DBP가 높은 고혈압은 주로 젊은층에서 나타나는 반면 고령자에서는 CV risk가 높은 ISH 유병률이 높다. 이는 연령증가에 따른 맥압 상승과도 일맥상통하는 내용이다. ISH를 치료하여 어떤 임상적 이득을 얻을 수 있는지에 대해서는 위약 대조군과의 비교가 포함된 임상을 통해 파악할 수 있다. 이러한 임상에는 SHEP, Syst-EUR, Syst-China, 3가지가 있으며, 이들 임상자료를 메타분석한 결과 또한 앞서 언급한 내용을 재입증하였다. 즉, CV event와 관련된 모든 endpoint에서는 32%가 감소하였으며(P<0.0001), 특히 뇌졸중에서의 감소(-37%)가 두드러졌고(P<0.001), 치명적 및 비치명적 MI도 28%가 감소하였다(P<0.004). 이 같은 분석결과와 마찬가지로 미국과 유럽의 고혈압치료 권장안에서는 ISH에는 diuretics나 DHP-CCB가 효과적이라고 주장하고 있다.
다시 본론으로 돌아와 ACTION Study 자료를 근거로 후향적 사후분석을 실시하였다. 전체 연구대상자의 1/3가량이 ISH를 수반하고 있는 것으로 나타났기 때문에 이들을 하위군으로 지정하여 연구결과를 재분석해 ACTION Study를 재조명 해보기로 한 것이다. 다행스럽게도 아달라트 오로스 투약군과 위약군 간의 특성은 유사하였으며, 동반하고 있는 위험요인에서도 비슷한 소견을 가지고 있었다. 베이스라인에서 조사한 약물 투약비율이 조금 다른 특징을 보이고 있었는데, 전체 대상자에 비해 CV event 관리와 관련된 약물요법을 더욱 강력하게 시행하고 있는 경향을 확인할 수 있었다. 즉 β-blocker 투약은 아달라트 오로스 투약군이 78%, 위약군이 80%에 이르렀으며, statin 투약은 아달라트 오로스 투약군이 65%, 위약군이 63%, 혈압강하제 투약률은 아달라트 오로스군이 35%, 위약군이 36%에 달했다.
그 결과는 앞서 살펴본 [그림 1]과 유사하지만, 훨씬 더 강력하고 유의한 효능과 안전성 프로파일을 보여주고 있다([그림 2] 참고). 참고로 이들 하위군 또한 고혈압 환자이기에 혈압변화를 살펴보겠다. ACTION Study에 참여한 대상자들은 모두 혈압수치가 개선 되었다. 위약군에서도 만족할만한 수준은 되지 못했지만, 점진적인 감소 소견을 관찰할 수 있었기 때문이다. 물론 아달라트 오로스투약군에서도 혈압감소 소견은 관찰되었다.
INVEST에서는 verapamil SR(CCB), trandolapril(ACE-I), atenolol(β-blockr), hydrochlorothiazide(diuretic)와 같은 다양한 약물이 사용되었으며, Messerli는 INVEST Study의 자료를 근거로 후향적 분석을 실시하였다. 해당 분석에서는 치료와 무관하게 DBP가 뇌졸중과 MI 발생에 미치는 영향을 조사했고, 확정적인 소견을 보여주는 것은 아니지만 그 결과는 [그림 3]에서 보는 바와 같이 혈압이 높을수록 위험도 함께 동반하여 상승하는 소견을 보였다. 그러나 MI 발생의 경우 혈압변화와 위험도가 함께 변화하는 소견을 보였으나, 뇌졸중은 그렇지 않았다. 이런 부류의 모든 사후분석이 가진 한계이기도 하지만, 사후분석 결과는 가설을 세우는 데에는 도움이 되지만 사실을 입증하는 데에는 도움이 되지 않는다.
최근 발표된 임상인 ONTARGET에 대해서도 살펴보자. ONTARGET에서는 혈압범주를 4분위수로 분류하여 1차 평가지표 복합, 심혈관 사망, MI, 뇌졸중에 대해 분석하였다. 이들 4가지 평가지표 중 통계적으로 유의한 소견을 보인 것은 뇌졸중이었다. 즉 낮은 4분위수에 속하는 혈압범주(SBP<130mmHg)일수록 뇌졸중 발생이 작았다. ONTARGET과 마찬가지로 ACTION Study에서도 베이스라인에서 측정한 SBP를 5분위수로 분류하여 1차 평가지표, CV event, MI, 뇌졸중에 대해 분석해보았다. 가장 낮은 5분위수에 속하는 혈압범주는 SBP 120mmHg 미만으로 이 수치는 ONTARGET에서보다 더 낮은 것이었다. 분석결과는 [그림 4]와 같이 표현될 수 있고, ONTARGET에서와 마찬가지로 다른 평가지표들보다 뇌졸중에서 확연한 차이를 관찰할 수 있다. 여기에서 주목해야 할 또 다른 사항으로는 치료가 계속됨에도 베이스라인에서의 혈압범주가 연구 종료시까지 지속된다는 점이다. [그림 4]에서 보는 바와 같이 4년에 걸친 기간 동안 Q1에서 Q5의 순위가 바뀐 것을 관찰할 수 없다.
상기 내용을 토대로 ACTION Study의 ISH 환자를 하위분석한 내용을 정리하면 다음과 같이 정리해볼 수 있다. 만성 안정형 협심증 환자를 대상으로 진행된 ACTION Study는 아달라트 오로스가 협심증 예방의 2차 효과가 있음을 입증한 최대 규모의 장기간 실시된 연구이다. 후향적으로 ISH 환자를 하위군으로 선정하여 분석한 결과, 이들 환자군은 CV 위험요인을 통제하기 위해 아달라트 오로스나 위약 외에도 최적의 약물치료를 받고 있었다. 연구진은 이들을 대상으로 아달라트 오로스와 이에 상응하는 위약을 투약하여 연구약물이 치료결과에 미치는 영향을 비교하였는데, 아달라트 오로스는 혈압을 효과적으로 저하시켰다. 따라서 환자의 CV 결과가 개선되는 효과와 함께 주요 endpoint가 크게 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 그리고 이 같은 소견은 전체 대상자에서도 나타났지만, 특히 ISH 환자군에서 더 뚜렷하게 나타났다.
이상에서와 같이 아달라트 오로스가 우수한 약물로 입증되었기 때문에 지금부터는 아달라트 오로스의 작용과 효능에 관해 살펴보도록 하겠다. ACTION Study에서 아달라트 오로스가 우수한 약물로 입증될 수 있었던 원인은 아달라트 오로스의 혈압저하 효능과 항협심증 속성에서 찾아볼 수 있다. [그림 5]는 아달라트 오로스를 저녁에 복용하는지 아니면 아침에 복용하는지와 무관하게 약효가 지속되는 것을 보여주는 그래프이다.
이상에서와 같은 약효의 지속은 중요하다. 이의 중요성을 조사하기 위해 Messerli는 속효성 DHP-CCB 제제(nifedipine과 felodipine)와 지속성 DHP-CCB 제제(아달라트 오로스와 felodipine ER)의 효능을 상호 비교해보았다. 그 결과 속효성 DHP-CCB 제제는 체내로 신속하게 약물이 분포되면서 혈압저하 효과는 있지만 HR을 증가시키는 경향이 있으며 혈장 내 noradrenaline 수치를 급격하게 상승시키는 것을 관찰할 수 있었다. 그러나 제형을 지속성으로 변형시킨 경우 이들 효과는 [그림 6]에서와 같이 달리 나타나는 것을 확인할 수 있다. 속효성 제제와 마찬가지로 혈압을 저하시키는 효능이 있지만 그 효능은 felodipine보다 아달라트 오로스에서 더 크게 나타난다. Felodipine은 제형을 변형시킨 후에도 HR을 증가시키는 경향을 보이지만 아달라트 오로스는 HR에 거의 영향을 미치지 않는다. 마찬가지로 혈장 내 noradrenaline 수치에서도 Felodipine은 제형 변형 후에도 noradrenaline을 급격하게 상승시키고 아달라트 오로스는 거의 영향을 미치지 않는다.
그렇다면 고혈압 환자의 HR과 혈압에 아달라트 오로스와 amlodipine은 어떤 영향을 미치는지 de Champlain이 분석한 자료를 살펴보자. 아달라트 오로스와 amlodipine 모두 1회 복용 후와 상용 후 혈압변화 소견은 두 그래프가 거의 일치하는 소견을 보여 효과가 비슷하다고 할 수 있다. 그러나 HR의 경우 아달라트 오로스에서는 1회 복용 후와 상용 후를 보여주는 그래프는 거의 일치하는 반면 amlodipine에서는 1회 복용 후와 상용 후 그래프 간에는 경미한 차이가 관찰되었다. 실제로 HR은 교감신경흥분을 제대로 반영하지 못하기 때문에 교감신경흥분 작용에 대해서는 혈장 내 noradrenaline 수치변화를 살펴볼 필요가 있다. 그 결과 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. 아달라트 오로스는 1회 복용 후와 상용 후 그래프 간의 큰 차이가 없는 것으로 보이나, amlodipine에서는 유의한 차이가 관찰되었기 때문이다.
마지막 결론으로 CCB의 항협심증 작용을 충분히 입증할 수 있었던 대규모 장기 연구는 ACTION Study가 유일하다. Amlodipine과 위약의 비교를 통해 이 같은 효능을 입증하고자 한 CAMELOT Study가 진행된 적이 있지만, 통계적 검증력이 약하고 연구 또한 단기로 진행되어 amlodipine이 2차 협심증 예방에 탁월한 효능을 보인다고 설득력 있게 주장하기 힘들다. 따라서 만성 안정형 협심증 환자에게 투여된 아달라트 오로스는 혈압감소, 협심증 증상 완화와 함께 뇌졸중 예방에도 탁월한 효능을 보이며 대규모 임상을 통해 이 같은 효능이 입증된 유일한 약물임을 강조하는 바이다.
강석민 교수 연세의대
이번 강연에서는 만성 안정형 협심증에 대한 현재 ESC, ACC-AHA 가이드라인과 앞선 강연에서 Peter Meredith 교수께서도 발표해주신 ACTION Study, 그 외 여러 하위연구에 대해 알아보도록 하겠다.
다른 선진국들과 마찬가지로 한국도 고령화 사회에 접어들면서 이 같은 만성 안정형 협심증 환자 또한 기하급수적으로 증가할 것으로 생각된다. 고혈압, 심부전, 판막질환을 비롯한 CAD(coronary arterial disease) 유병률 증가는 궁극적으로 국가적 부담으로도 작용할 것이 극명하므로 이에 대한 관심과 대응책 마련이 시급하다.
심근허혈에 의한 협심증은 심근에서의 산소 요구량과 수요량 간의 불균형으로 발생한다. 전형적인 흉통에서 가장 중요하게 생각해야 할 것은 환자의 과거력이다. 그렇지만 허혈 정도를 파악하기 위해 심전도를 비롯해 다양한 위험요인에 대한 평가와 분석, 스트레스 검사도 진행하게 된다.
가장 중요한 검사로 운동부하 검사를 들 수 있고, 운동부하 검사의 적용이 불가능한 환자들 중 심폐질환이나 심부전이 의심될 경우 CXR 및 심초음파와 같은 검사를 통해 정확한 진단을 내릴 필요가 있다. 이들 각종 검사의 민감도와 특이도 간에는 다소간의 차이가 있긴 하지만 진단 및 중증도 감별에 유용하게 사용할 수 있다.
다양한 검사를 통해 저위험에서 중등도 위험군 환자로 분류될 경우 약물치료를 우선적으로 적용하고, 그럼에도 불구하고 통증관리가 제대로 되지 않는 경우에는 혈관성형술을 고려할 수 있다. 또한 고위험군 환자의 경우 혈관조영술을 통해 재관류 요법을 적용한다. 만성 안정형 협심증의 진단감별에 유용하게 사용될 수 있는 검사에는 혈액 검사, ECG, 24hrs ECG Monitoring, CXR, 심초음파 등이 있다. 최근 들어 진단감별 목적으로 CT angiography를 사용하는 경우가 있기도 하지만, 현재 가이드라인에서는 이를 권고하고 있지 않다.
안정형 협심증을 치료하는 궁극적인 목적은 증상 경감에 있다. 약물치료, 재관류, 위험요인 조절로 증상을 치료할 수 있으며, 이를 통해 해당 증상이 호전될 경우 플라크 형성 및 진행을 저해하고 플라크 안정화가 이루어지기 때문에 합병증 예방까지도 가능하다. 일반적으로 혈관의 70% 이상이 폐쇄되는 소견을 보일 때 협심증에 의한 통증이 유발되지만 70% 미만에서도 통증이 유발될 수 있으므로, 다양한 유발 검사를 통해 위험군을 조기에 발견하는 것이 좋겠다.
이들 협심증 환자들에게 적용될 수 있는 약물에는 아스피린을 비롯해 통증경감을 위해 nitrate 계열의 약물이 사용된다. 그리고 금기사항이 없는 한 β-blocker 투약은 반드시 필요하며, 그 외 statin이나 ACE-I, CCB가 사용될 수 있다. 특히, L-type DHP-CCB의 경우 관상동맥에서 강력한 혈관확장 작용을 하기 때문에 효과적으로 흉통을 감소시킬 수 있다. 또한 혈관 선택적 작용을 가지고 있기 때문에 심박동(heart rate; HR)이나 방실전도(atrioventricular conduction)에는 영향을 미치지 않으면서 항협심증 작용을 한다. Nifedipine의 혈류역학적 변화를 살펴보면 관상동맥의 혈관저항 감소, 전부하(preload)나 후부하(afterload) 감소 효과가 있는 것으로 보인다. 또한 지속성 nifedipine의 경우 HR에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다. 만약 환자가 아스피린에 알러지 반응을 보이거나 사용하지 못할 경우 대안으로 clopidogrel을 사용한다. 또한 β-blocker에 금기를 가지고 있거나 내약성이 나쁜 환자들에게 2차 치료제로 적용할 수 있는 가장 효과적인 약물은 CCB라 할 수 있다. 특히 만성 안정형 협심증 환자의 통증경감 및 완화에는 지속성 nitrate와 지속성 CCB가 매우 효과적이다. 이 같은 최적 약물요법에도 불구하고 환자가 통증을 지속적으로 호소할 경우 PCI 혹은 CABG 등과 같은 재관류 요법을 적용할 필요가 있다.
앞서 언급한 바와 같이 일반적으로 저위험군 환자에게는 약물요법을 우선적으로 적용하고, 최적의 약물요법에도 반응하지 않거나 신체적으로 매우 활동적인 젊은 환자군에게는 재관류 요법도 적극적으로 고려할 수 있다.
그러나 이와 관련하여 만성 안정형 협십증 환자를 대상으로 진행된 COURAGE trial의 결과(N Engl J Med 356:1503, April 12, 2007)에서는 약물요법을 지지하는 것을 알 수 있다. 만성 안정형 협십증 환자를 대상으로 진행된 COURAGE trial에서는 최적의 약물요법만 적용한 환자군과 재관류 시술과 최적의 약물요법을 병행한 환자군을 비교하였는데, 임상적인 경과에 있어서 이들 두 환자군 간의 유의한 차이를 발견할 수 없었다.
따라서 COURAGE trial 결과에 의하면 만성 안정형 협심증 환자에서 약물요법이 재관류 시술만큼이나 효과적인 치료임을 주장하고 있다.
[그림 7]은 만성 안정형 협심증 환자에게 적용되는 약물치료를 도표화한 자료이다. 특히 혈관수축 작용에 의한 만성 안정형 협심증이 의심되는 환자에게는 CCB 혹은 지속성 nitrate가 매우 효과적일 수 있다. 특히 β-blocker를 사용할 수 없는 상황에서는 CCB가 치료에 매우 큰 도움이 될 수 있다. 그러나 최적의 약물요법에도 불구하고 치료에 반응이 없어 통증이 지속되는 소견을 보이거나 심근허혈을 평가하는 여러 가지 진단감별 검사에서 고위험군으로 분류된 환자군은 PCI나 CABG 같은 재관류 시술을 적극적으로 고려해야 한다. 이상에서 언급한 최적의 약물요법과 재관류 시술 외에도 생활습관 개선은 만성 협심증 환자의 치료와 관리에서 중요한 역할을 할 수 있다. 특히 다수의 위험요인을 동반하고 있는 환자들에게는 적극적인 교육을 통해 반드시 생활습관 개선도 치료와 함께 병행해야 한다.
반복되는 이야기일수도 있겠지만, 환자의 증상호전 및 예후향상을 위해서는 금기사항이 없는 한 항혈소판제가 필수적으로 사용되어야 한다. 또한 협심증과 함께 CAD를 동반하고 있는 환자군에서는 LDL-C 100㎎/㎗ 미만을 유지할 수 있는 statin이 필수 처방약물로 자리잡았고, 고혈압, 심부전, 당뇨, 만성 신질환을 동반하고 있는 환자군에게는 RAS blocker에 해당하는 ACE-Is 혹은 ARBs 를 적극적으로 처방해야 한다. 또 한가지 MI와 심부전 과거력이 있는 환자에서 β-blocker는 반드시 필수적으로 처방해야 하는 약물이다.
다음은 ACTION Study를 재조명 해보는 시간을 갖도록 하겠다. 최적의 약물요법으로 만성 안정형 협심증을 치료받고 있던 35세 이상의 환자 7,665명을 대상으로 진행된 ACTION Study에서는 최적의 약물요법에 병행하여 nifedipine GITS 30~60㎎과 이에 상응하는 위약을 투약하여 해당 치료의 임상적 결과를 비교하였다.
앞서 Peter Meredith 교수께서 준비하신 자료에서도 언급되었지만, 임상결과 위약 투약군에 비해 nifedipine GITS 투약군에서 HR의 경미한 증가 소견이 관찰되었다(P<0.0001). 그러나 nifedipine GITS은 SBP와 DBP를 평균적으로 각각 4.7mmHg와 2.8mmHg 정도씩 감소시켰으며, 이는 통계적으로도 유의한 수준임을 확인하였다(각각 P<0.0001). Primary endpoint에서는 기대하던 효능을 확인할 수 없었으나 secondary endpoint 중에서 사망, CV event, 재관류 시술 등은 nifedipine GITS 투약군에서 통계적으로 유의하게 감소시킨 것을 관찰할 수 있었다. 특히 nifedipine GITS 투약군에서 심부전 신환 발생률의 RR(relative risk)이 29% 정도 통계적으로 유의하게 감소한 것은 매우 흥미로운 결과였으며(P=0.2), 고혈압 환자를 하위군으로 지정하여 분석한 결과에서는 더 큰 감소가 나타난 것을 확인할 수 있었다.
이 외에도 Lewington 연구진은 심혈관질환을 동반하고 있는 환자에서 혈압이 병의 진행에 어떤 영향을 미치는지 메타분석을 실시하여 2002년 Lancet에 발표하였다. 해당 자료에 의하면 SBP를 평균적으로 10mmHg씩 감소시킬 때마다 IHD(ischemic heart disease)에 의한 사망률은 30%가 감소하고, 뇌졸중에 의한 사망률은 40%가 감소한다고 하였다. 사실 심혈관질환을 동반하고 있는 환자를 대상으로 nifedipine GITS가 죽상동맥경화에 미치는 영향을 조사한 임상은 ACTION Study외에도 INSIGHT와 ENCORE가 있다. ACTION Study에서는 만성 안정형 협심증 환자를 대상으로 하였기 때문에 이미 동맥경화가 상당히 진행된 환자를 대상으로 한 임상이었고, 이에 반해 INSIGHT와 ENCORE는 동맥경화 초기단계에 속한 환자를 대상으로 한 임상이었다.
[그림 8]에서와 같이 INSIGHT에서 nifedipine GITS는 특히 IMT(intima-media thickness)를 감소시키는 효능을 보였으며, 관상동맥에 칼슘이 침착되는 것을 억제하였다. ENCORE에서도 nifedipine GITS에 의해 혈관내피세포 기능이 개선되어 관상동맥의 직경이 향상되는 소견을 관찰할 수 있었다.
이상에서와 같이 ACTION Study를 통해 nifedipine GITS은 관상동맥에 외과적 시술이 감행되는 위험을 감소시키고, 재발성 협심증이 발생할 위험을 감소시키는 것이 입증되었다. 더욱이 ENCORE에서는 IMT 증가 억제를 능가하여 실제적으로 감소시킨다는 새로운 효능이 입증되었다. ACTION-CC(Coronary Calcification) 분석에서, 연구대상자의 총 칼슘지수에는 변화가 없으나 nifedipine GITS이 새로운 병변이 발생하지 않도록 억제하는 것을 보여주고 있다.
그 동안 만성 안정형 협심증 혹은 CAD를 동반하고 있는 환자에게 CCB가 안전하지 않을 수 있다는 우려가 제기되고 있었다. 그러나 ACTION Study를 통해 nifedipine GITS와 같은 지속성 CCB는 안전할 뿐만 아니라 안정형 협심증 환자에게는 장기적인 이득이 있음을 확인할 수 있었다. 또한 INSIGHT와 ENCORE를 통해 nifedipine GITS가 혈관내피세포 기능개선과 같은 혈관보호 작용을 하기 때문에 죽상동맥경화가 진행되는 과정을 억제할 수 있다는 것도 확인할 수 있었다. ■
| 고혈압 치료 최신지견 심포지엄 |
| CCB 계열 약물은 혈압 조절 및 심혈관질환 위험관리에 우수한 효과가 입증되어 왔으며, 아달라트 오로스는 오래전부터 고혈압과 협십증 치료제로 널리 사용되어왔다. 특히 아달라트 오로스는 혈압 저하 뿐만 아니라 사망률 및 여러 심혈관질환(뇌졸중, 심근경색 등)의 발생률을 줄이는 등, 다방면에서 큰 임상적인 이득을 ACTION Study를 통해 입증하였다. 이번 심포지엄은 ACTION Study와 ISH 환자군에 대한 하위 분석에 대해 다시 한번 고찰함으로써 아달라트 오로스에 대한 효과 및 효능을 재조명하는 자리를 가졌다. 이에 대한 내용을 아래와 같이 정리하였다.<편집자 주> |
본격적인 진행에 앞서 간단한 도입시간을 갖도록 하겠다. 나이를 먹어감에 따라 혈압상승, 말초혈관 저항상승과 같은 소견과 함께 동맥혈관벽의 경직이 나타나 중심압이 상승하게 된다. 특히 Framingham Heart Study에 의하면 SBP는 연령증가와 함께 상승하는 소견을 보이며, DBP 또한 연령증가와 함께 상승하게 되지만 55~66세에서 최고치를 보이다가 이후부터는 감소하는 것을 알 수 있다. 따라서 55세 이상의 고령자에서는 맥압의 상승으로 CV risk가 증가하며, 혈압관리에서도 DBP보다는 SBP를 더욱 중요하게 생각해야 한다.
현재 혈압관리에는 Diuretics, β-blockers, CCBs, ACE-Is, ARBs의 5가지 계열의 항고혈압제가 널리 사용되고 있으며, 특히 CCBs는 혈압강하 효과와 함께 뇌졸중, CV event, LVH의 감소효과가 다른 강압제와 비교할 때 장점이 있어 병용요법의 기본 약물로 활용도가 높다. 이번 시간에는 ACTION Study를 통해 활용도가 우수한 CCB, 그 중에서도 아달라트 오로스의 의미를 재조명해보도록 하겠다.
| ACTION and Sub-analysis |
University of Glasgow, UK
14년 전부터 아달라트 오로스는 고혈압과 협심증에 널리 사용되기 시작했다. 그러나 당시만 하더라도 이를 지지하는 실질적인 자료가 없었으며, 오히려 CCB 안전성을 의심하는 연구가 발표되는 실정이었다. 특히 1995년 Furberg가 발표한 메타분석에서는 CCB가 위장관 문제와 암을 일으킬 소지가 있으며, MI를 비롯한 CV risk의 근원이라는 주장이 제기되기도 하였다. ACTION Study는 이 같은 배경에서 시작되었다. 연구진은 35세 이상의 안정형 협심증 환자(HF 소견이 없는 CAD 환자로 EF>40%) 7,665명을 대상으로 무작위 배정을 통해 아달라트 오로스는 30~60㎎/day 투약군(n=3,825) 혹은 이에 상응하는 위약 투약군(n=3,840)으로 배정하였다. 6년에 걸친 추적조사에서 중도탈락 하지 않고 계획된 연구의 전 과정을 종료한 비율은 97.3%로, 이 같은 높은 참여율로 인해 ITT 분석의 검증력과 유효성이 더욱 강화되었다.
아달라트 오로스의 치료효과는 미리 정의된 primary endpoint(모든 원인으로 인한 사망, MI, HF, 뇌졸중, 불응성 협심증, 말초 재혈관화 시술 등), secondary endpoint (PTCA, CABG, 말초혈관 재혈관화, CV 사망, MI, 불응성 협심증, 뇌졸중 등), safety endpoint(모든 원인에 의한 사망, 뇌졸중, MI)를 근거로 하여 위약과 비교하였다. ACTION Study 연구대상자들의 특징을 살펴보면 흡연율이 높지 않다는 것을 발견할 수 있는데, 이는 금연에 성공한 사람들이 본 연구에 다수 포함되었기 때문이다. 또한 절반 이상이 고혈압과 고콜레스테롤혈증을 동반하고 있었다. 이들에게 최적의 치료가 제공되었다는 것은 연구시작 시점에서 조사된 자료를 통해 알 수 있다. 거의 대부분(99%)이 협심증 치료를 받았으며, 2개 이상의 약물을 복용한 비율도 아달라트 오로스 투약군이 64%, 위약 투약군이 65%에 달하였다. 이 외에도 약물 사용에 대해서는 β-blocker의 투약률이 70%로 높았으며, statin 투약률은 초반에는 약 60%에 불과했으나 시간경과에 따라 증가하였다. 아달라트 오로스를 제외한 혈압강하제 투약률은 30%로 상대적으로 낮은데 반해, 항혈소판 작용이 있는 아스피린과 비타민 K 길항제의 투약률은 각각 86%와 4%로 높았다.
[그림 1]은 ACTION Study 연구결과를 잘 보여주는 그림이다. 이 같은 결과를 접한 많은 사람들이 ACTION Study의 일부 결과에 대해 다소 실망을 표현하였다. 그러나 효능과 안전성에 관한 primary endpoint에서 호의적인 결과를 보인 쪽은 아달라트 오로스 투약군인 것을 확인할 수 있다. 특히, 연구대상자의 절반 이상이 고혈압 환자였고, 이들 고혈압 환자군을 하위군으로 선정하여 실시한 분석결과는 전체를 대상으로 분석한 경우와 비교해 효능과 안전성 면에서 모두 우수한 것으로 나타났으며, 이는 통계적으로도 유의한 수준이었다. 하위군 분석은 전체분석 결과를 재확인 해주는 것이라 할 수 있다. 또한, 전체 대상자에서 1/3 이 ISH(isolated systolic hypertension) 환자라는 사실에 주목하여 연구결과를 해석해볼 필요가 있겠다.
고령자층에서 ISH는 인종과는 무관하게 나타난다. 비교적 장기간에 걸친 추적조사를 실시한 IPC Cohort Study(평균 추적조사기간 13.5년)와 Paris Prospective Study(평균 추적조사기간 17년)의 자료를 분석한 결과, ISH의 위험성이 더욱 확실하게 나타났다. 기존에는 고혈압이라고 하면 SBP와 DBP가 모두 상승한 소견을 나타내는 것을 말했는데, 이와 같이 SBP와 DBP가 모두 상승한 ‘기존 고혈압’에 비해 DBP는 감소하고 SBP만 상승한 ISH에서 CV 사망률이 유의하게 높은 것을 관찰할 수 있었기 때문이다.
36년에 걸친 추적조사 기간이 있는 Framingham Heart Study에서 65~94세 남성의 혈압수치와 CV risk를 분석한 자료를 살펴보면, CV risk는 일반적인 고혈압에 비해 DBP가 높은 고혈압에서 더 낮게 나타났으며 SBP가 높은 고혈압에서는 더 높은 소견을 보였다. 이 같은 소견은 특히 뇌졸중에서 확연하게 나타났다. 이 같이 CV risk가 낮고, DBP가 높은 고혈압은 주로 젊은층에서 나타나는 반면 고령자에서는 CV risk가 높은 ISH 유병률이 높다. 이는 연령증가에 따른 맥압 상승과도 일맥상통하는 내용이다. ISH를 치료하여 어떤 임상적 이득을 얻을 수 있는지에 대해서는 위약 대조군과의 비교가 포함된 임상을 통해 파악할 수 있다. 이러한 임상에는 SHEP, Syst-EUR, Syst-China, 3가지가 있으며, 이들 임상자료를 메타분석한 결과 또한 앞서 언급한 내용을 재입증하였다. 즉, CV event와 관련된 모든 endpoint에서는 32%가 감소하였으며(P<0.0001), 특히 뇌졸중에서의 감소(-37%)가 두드러졌고(P<0.001), 치명적 및 비치명적 MI도 28%가 감소하였다(P<0.004). 이 같은 분석결과와 마찬가지로 미국과 유럽의 고혈압치료 권장안에서는 ISH에는 diuretics나 DHP-CCB가 효과적이라고 주장하고 있다.
다시 본론으로 돌아와 ACTION Study 자료를 근거로 후향적 사후분석을 실시하였다. 전체 연구대상자의 1/3가량이 ISH를 수반하고 있는 것으로 나타났기 때문에 이들을 하위군으로 지정하여 연구결과를 재분석해 ACTION Study를 재조명 해보기로 한 것이다. 다행스럽게도 아달라트 오로스 투약군과 위약군 간의 특성은 유사하였으며, 동반하고 있는 위험요인에서도 비슷한 소견을 가지고 있었다. 베이스라인에서 조사한 약물 투약비율이 조금 다른 특징을 보이고 있었는데, 전체 대상자에 비해 CV event 관리와 관련된 약물요법을 더욱 강력하게 시행하고 있는 경향을 확인할 수 있었다. 즉 β-blocker 투약은 아달라트 오로스 투약군이 78%, 위약군이 80%에 이르렀으며, statin 투약은 아달라트 오로스 투약군이 65%, 위약군이 63%, 혈압강하제 투약률은 아달라트 오로스군이 35%, 위약군이 36%에 달했다.
그 결과는 앞서 살펴본 [그림 1]과 유사하지만, 훨씬 더 강력하고 유의한 효능과 안전성 프로파일을 보여주고 있다([그림 2] 참고). 참고로 이들 하위군 또한 고혈압 환자이기에 혈압변화를 살펴보겠다. ACTION Study에 참여한 대상자들은 모두 혈압수치가 개선 되었다. 위약군에서도 만족할만한 수준은 되지 못했지만, 점진적인 감소 소견을 관찰할 수 있었기 때문이다. 물론 아달라트 오로스투약군에서도 혈압감소 소견은 관찰되었다.
INVEST에서는 verapamil SR(CCB), trandolapril(ACE-I), atenolol(β-blockr), hydrochlorothiazide(diuretic)와 같은 다양한 약물이 사용되었으며, Messerli는 INVEST Study의 자료를 근거로 후향적 분석을 실시하였다. 해당 분석에서는 치료와 무관하게 DBP가 뇌졸중과 MI 발생에 미치는 영향을 조사했고, 확정적인 소견을 보여주는 것은 아니지만 그 결과는 [그림 3]에서 보는 바와 같이 혈압이 높을수록 위험도 함께 동반하여 상승하는 소견을 보였다. 그러나 MI 발생의 경우 혈압변화와 위험도가 함께 변화하는 소견을 보였으나, 뇌졸중은 그렇지 않았다. 이런 부류의 모든 사후분석이 가진 한계이기도 하지만, 사후분석 결과는 가설을 세우는 데에는 도움이 되지만 사실을 입증하는 데에는 도움이 되지 않는다.
최근 발표된 임상인 ONTARGET에 대해서도 살펴보자. ONTARGET에서는 혈압범주를 4분위수로 분류하여 1차 평가지표 복합, 심혈관 사망, MI, 뇌졸중에 대해 분석하였다. 이들 4가지 평가지표 중 통계적으로 유의한 소견을 보인 것은 뇌졸중이었다. 즉 낮은 4분위수에 속하는 혈압범주(SBP<130mmHg)일수록 뇌졸중 발생이 작았다. ONTARGET과 마찬가지로 ACTION Study에서도 베이스라인에서 측정한 SBP를 5분위수로 분류하여 1차 평가지표, CV event, MI, 뇌졸중에 대해 분석해보았다. 가장 낮은 5분위수에 속하는 혈압범주는 SBP 120mmHg 미만으로 이 수치는 ONTARGET에서보다 더 낮은 것이었다. 분석결과는 [그림 4]와 같이 표현될 수 있고, ONTARGET에서와 마찬가지로 다른 평가지표들보다 뇌졸중에서 확연한 차이를 관찰할 수 있다. 여기에서 주목해야 할 또 다른 사항으로는 치료가 계속됨에도 베이스라인에서의 혈압범주가 연구 종료시까지 지속된다는 점이다. [그림 4]에서 보는 바와 같이 4년에 걸친 기간 동안 Q1에서 Q5의 순위가 바뀐 것을 관찰할 수 없다.
상기 내용을 토대로 ACTION Study의 ISH 환자를 하위분석한 내용을 정리하면 다음과 같이 정리해볼 수 있다. 만성 안정형 협심증 환자를 대상으로 진행된 ACTION Study는 아달라트 오로스가 협심증 예방의 2차 효과가 있음을 입증한 최대 규모의 장기간 실시된 연구이다. 후향적으로 ISH 환자를 하위군으로 선정하여 분석한 결과, 이들 환자군은 CV 위험요인을 통제하기 위해 아달라트 오로스나 위약 외에도 최적의 약물치료를 받고 있었다. 연구진은 이들을 대상으로 아달라트 오로스와 이에 상응하는 위약을 투약하여 연구약물이 치료결과에 미치는 영향을 비교하였는데, 아달라트 오로스는 혈압을 효과적으로 저하시켰다. 따라서 환자의 CV 결과가 개선되는 효과와 함께 주요 endpoint가 크게 감소하는 것을 관찰할 수 있었다. 그리고 이 같은 소견은 전체 대상자에서도 나타났지만, 특히 ISH 환자군에서 더 뚜렷하게 나타났다.
이상에서와 같이 아달라트 오로스가 우수한 약물로 입증되었기 때문에 지금부터는 아달라트 오로스의 작용과 효능에 관해 살펴보도록 하겠다. ACTION Study에서 아달라트 오로스가 우수한 약물로 입증될 수 있었던 원인은 아달라트 오로스의 혈압저하 효능과 항협심증 속성에서 찾아볼 수 있다. [그림 5]는 아달라트 오로스를 저녁에 복용하는지 아니면 아침에 복용하는지와 무관하게 약효가 지속되는 것을 보여주는 그래프이다.
이상에서와 같은 약효의 지속은 중요하다. 이의 중요성을 조사하기 위해 Messerli는 속효성 DHP-CCB 제제(nifedipine과 felodipine)와 지속성 DHP-CCB 제제(아달라트 오로스와 felodipine ER)의 효능을 상호 비교해보았다. 그 결과 속효성 DHP-CCB 제제는 체내로 신속하게 약물이 분포되면서 혈압저하 효과는 있지만 HR을 증가시키는 경향이 있으며 혈장 내 noradrenaline 수치를 급격하게 상승시키는 것을 관찰할 수 있었다. 그러나 제형을 지속성으로 변형시킨 경우 이들 효과는 [그림 6]에서와 같이 달리 나타나는 것을 확인할 수 있다. 속효성 제제와 마찬가지로 혈압을 저하시키는 효능이 있지만 그 효능은 felodipine보다 아달라트 오로스에서 더 크게 나타난다. Felodipine은 제형을 변형시킨 후에도 HR을 증가시키는 경향을 보이지만 아달라트 오로스는 HR에 거의 영향을 미치지 않는다. 마찬가지로 혈장 내 noradrenaline 수치에서도 Felodipine은 제형 변형 후에도 noradrenaline을 급격하게 상승시키고 아달라트 오로스는 거의 영향을 미치지 않는다.
그렇다면 고혈압 환자의 HR과 혈압에 아달라트 오로스와 amlodipine은 어떤 영향을 미치는지 de Champlain이 분석한 자료를 살펴보자. 아달라트 오로스와 amlodipine 모두 1회 복용 후와 상용 후 혈압변화 소견은 두 그래프가 거의 일치하는 소견을 보여 효과가 비슷하다고 할 수 있다. 그러나 HR의 경우 아달라트 오로스에서는 1회 복용 후와 상용 후를 보여주는 그래프는 거의 일치하는 반면 amlodipine에서는 1회 복용 후와 상용 후 그래프 간에는 경미한 차이가 관찰되었다. 실제로 HR은 교감신경흥분을 제대로 반영하지 못하기 때문에 교감신경흥분 작용에 대해서는 혈장 내 noradrenaline 수치변화를 살펴볼 필요가 있다. 그 결과 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다. 아달라트 오로스는 1회 복용 후와 상용 후 그래프 간의 큰 차이가 없는 것으로 보이나, amlodipine에서는 유의한 차이가 관찰되었기 때문이다.
마지막 결론으로 CCB의 항협심증 작용을 충분히 입증할 수 있었던 대규모 장기 연구는 ACTION Study가 유일하다. Amlodipine과 위약의 비교를 통해 이 같은 효능을 입증하고자 한 CAMELOT Study가 진행된 적이 있지만, 통계적 검증력이 약하고 연구 또한 단기로 진행되어 amlodipine이 2차 협심증 예방에 탁월한 효능을 보인다고 설득력 있게 주장하기 힘들다. 따라서 만성 안정형 협심증 환자에게 투여된 아달라트 오로스는 혈압감소, 협심증 증상 완화와 함께 뇌졸중 예방에도 탁월한 효능을 보이며 대규모 임상을 통해 이 같은 효능이 입증된 유일한 약물임을 강조하는 바이다.
| Management of chronic stable Angina |
이번 강연에서는 만성 안정형 협심증에 대한 현재 ESC, ACC-AHA 가이드라인과 앞선 강연에서 Peter Meredith 교수께서도 발표해주신 ACTION Study, 그 외 여러 하위연구에 대해 알아보도록 하겠다.
다른 선진국들과 마찬가지로 한국도 고령화 사회에 접어들면서 이 같은 만성 안정형 협심증 환자 또한 기하급수적으로 증가할 것으로 생각된다. 고혈압, 심부전, 판막질환을 비롯한 CAD(coronary arterial disease) 유병률 증가는 궁극적으로 국가적 부담으로도 작용할 것이 극명하므로 이에 대한 관심과 대응책 마련이 시급하다.
심근허혈에 의한 협심증은 심근에서의 산소 요구량과 수요량 간의 불균형으로 발생한다. 전형적인 흉통에서 가장 중요하게 생각해야 할 것은 환자의 과거력이다. 그렇지만 허혈 정도를 파악하기 위해 심전도를 비롯해 다양한 위험요인에 대한 평가와 분석, 스트레스 검사도 진행하게 된다.
가장 중요한 검사로 운동부하 검사를 들 수 있고, 운동부하 검사의 적용이 불가능한 환자들 중 심폐질환이나 심부전이 의심될 경우 CXR 및 심초음파와 같은 검사를 통해 정확한 진단을 내릴 필요가 있다. 이들 각종 검사의 민감도와 특이도 간에는 다소간의 차이가 있긴 하지만 진단 및 중증도 감별에 유용하게 사용할 수 있다.
다양한 검사를 통해 저위험에서 중등도 위험군 환자로 분류될 경우 약물치료를 우선적으로 적용하고, 그럼에도 불구하고 통증관리가 제대로 되지 않는 경우에는 혈관성형술을 고려할 수 있다. 또한 고위험군 환자의 경우 혈관조영술을 통해 재관류 요법을 적용한다. 만성 안정형 협심증의 진단감별에 유용하게 사용될 수 있는 검사에는 혈액 검사, ECG, 24hrs ECG Monitoring, CXR, 심초음파 등이 있다. 최근 들어 진단감별 목적으로 CT angiography를 사용하는 경우가 있기도 하지만, 현재 가이드라인에서는 이를 권고하고 있지 않다.
안정형 협심증을 치료하는 궁극적인 목적은 증상 경감에 있다. 약물치료, 재관류, 위험요인 조절로 증상을 치료할 수 있으며, 이를 통해 해당 증상이 호전될 경우 플라크 형성 및 진행을 저해하고 플라크 안정화가 이루어지기 때문에 합병증 예방까지도 가능하다. 일반적으로 혈관의 70% 이상이 폐쇄되는 소견을 보일 때 협심증에 의한 통증이 유발되지만 70% 미만에서도 통증이 유발될 수 있으므로, 다양한 유발 검사를 통해 위험군을 조기에 발견하는 것이 좋겠다.
이들 협심증 환자들에게 적용될 수 있는 약물에는 아스피린을 비롯해 통증경감을 위해 nitrate 계열의 약물이 사용된다. 그리고 금기사항이 없는 한 β-blocker 투약은 반드시 필요하며, 그 외 statin이나 ACE-I, CCB가 사용될 수 있다. 특히, L-type DHP-CCB의 경우 관상동맥에서 강력한 혈관확장 작용을 하기 때문에 효과적으로 흉통을 감소시킬 수 있다. 또한 혈관 선택적 작용을 가지고 있기 때문에 심박동(heart rate; HR)이나 방실전도(atrioventricular conduction)에는 영향을 미치지 않으면서 항협심증 작용을 한다. Nifedipine의 혈류역학적 변화를 살펴보면 관상동맥의 혈관저항 감소, 전부하(preload)나 후부하(afterload) 감소 효과가 있는 것으로 보인다. 또한 지속성 nifedipine의 경우 HR에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있다. 만약 환자가 아스피린에 알러지 반응을 보이거나 사용하지 못할 경우 대안으로 clopidogrel을 사용한다. 또한 β-blocker에 금기를 가지고 있거나 내약성이 나쁜 환자들에게 2차 치료제로 적용할 수 있는 가장 효과적인 약물은 CCB라 할 수 있다. 특히 만성 안정형 협심증 환자의 통증경감 및 완화에는 지속성 nitrate와 지속성 CCB가 매우 효과적이다. 이 같은 최적 약물요법에도 불구하고 환자가 통증을 지속적으로 호소할 경우 PCI 혹은 CABG 등과 같은 재관류 요법을 적용할 필요가 있다.
앞서 언급한 바와 같이 일반적으로 저위험군 환자에게는 약물요법을 우선적으로 적용하고, 최적의 약물요법에도 반응하지 않거나 신체적으로 매우 활동적인 젊은 환자군에게는 재관류 요법도 적극적으로 고려할 수 있다.
그러나 이와 관련하여 만성 안정형 협십증 환자를 대상으로 진행된 COURAGE trial의 결과(N Engl J Med 356:1503, April 12, 2007)에서는 약물요법을 지지하는 것을 알 수 있다. 만성 안정형 협십증 환자를 대상으로 진행된 COURAGE trial에서는 최적의 약물요법만 적용한 환자군과 재관류 시술과 최적의 약물요법을 병행한 환자군을 비교하였는데, 임상적인 경과에 있어서 이들 두 환자군 간의 유의한 차이를 발견할 수 없었다.
따라서 COURAGE trial 결과에 의하면 만성 안정형 협심증 환자에서 약물요법이 재관류 시술만큼이나 효과적인 치료임을 주장하고 있다.
[그림 7]은 만성 안정형 협심증 환자에게 적용되는 약물치료를 도표화한 자료이다. 특히 혈관수축 작용에 의한 만성 안정형 협심증이 의심되는 환자에게는 CCB 혹은 지속성 nitrate가 매우 효과적일 수 있다. 특히 β-blocker를 사용할 수 없는 상황에서는 CCB가 치료에 매우 큰 도움이 될 수 있다. 그러나 최적의 약물요법에도 불구하고 치료에 반응이 없어 통증이 지속되는 소견을 보이거나 심근허혈을 평가하는 여러 가지 진단감별 검사에서 고위험군으로 분류된 환자군은 PCI나 CABG 같은 재관류 시술을 적극적으로 고려해야 한다. 이상에서 언급한 최적의 약물요법과 재관류 시술 외에도 생활습관 개선은 만성 협심증 환자의 치료와 관리에서 중요한 역할을 할 수 있다. 특히 다수의 위험요인을 동반하고 있는 환자들에게는 적극적인 교육을 통해 반드시 생활습관 개선도 치료와 함께 병행해야 한다.
반복되는 이야기일수도 있겠지만, 환자의 증상호전 및 예후향상을 위해서는 금기사항이 없는 한 항혈소판제가 필수적으로 사용되어야 한다. 또한 협심증과 함께 CAD를 동반하고 있는 환자군에서는 LDL-C 100㎎/㎗ 미만을 유지할 수 있는 statin이 필수 처방약물로 자리잡았고, 고혈압, 심부전, 당뇨, 만성 신질환을 동반하고 있는 환자군에게는 RAS blocker에 해당하는 ACE-Is 혹은 ARBs 를 적극적으로 처방해야 한다. 또 한가지 MI와 심부전 과거력이 있는 환자에서 β-blocker는 반드시 필수적으로 처방해야 하는 약물이다.
다음은 ACTION Study를 재조명 해보는 시간을 갖도록 하겠다. 최적의 약물요법으로 만성 안정형 협심증을 치료받고 있던 35세 이상의 환자 7,665명을 대상으로 진행된 ACTION Study에서는 최적의 약물요법에 병행하여 nifedipine GITS 30~60㎎과 이에 상응하는 위약을 투약하여 해당 치료의 임상적 결과를 비교하였다.
앞서 Peter Meredith 교수께서 준비하신 자료에서도 언급되었지만, 임상결과 위약 투약군에 비해 nifedipine GITS 투약군에서 HR의 경미한 증가 소견이 관찰되었다(P<0.0001). 그러나 nifedipine GITS은 SBP와 DBP를 평균적으로 각각 4.7mmHg와 2.8mmHg 정도씩 감소시켰으며, 이는 통계적으로도 유의한 수준임을 확인하였다(각각 P<0.0001). Primary endpoint에서는 기대하던 효능을 확인할 수 없었으나 secondary endpoint 중에서 사망, CV event, 재관류 시술 등은 nifedipine GITS 투약군에서 통계적으로 유의하게 감소시킨 것을 관찰할 수 있었다. 특히 nifedipine GITS 투약군에서 심부전 신환 발생률의 RR(relative risk)이 29% 정도 통계적으로 유의하게 감소한 것은 매우 흥미로운 결과였으며(P=0.2), 고혈압 환자를 하위군으로 지정하여 분석한 결과에서는 더 큰 감소가 나타난 것을 확인할 수 있었다.
이 외에도 Lewington 연구진은 심혈관질환을 동반하고 있는 환자에서 혈압이 병의 진행에 어떤 영향을 미치는지 메타분석을 실시하여 2002년 Lancet에 발표하였다. 해당 자료에 의하면 SBP를 평균적으로 10mmHg씩 감소시킬 때마다 IHD(ischemic heart disease)에 의한 사망률은 30%가 감소하고, 뇌졸중에 의한 사망률은 40%가 감소한다고 하였다. 사실 심혈관질환을 동반하고 있는 환자를 대상으로 nifedipine GITS가 죽상동맥경화에 미치는 영향을 조사한 임상은 ACTION Study외에도 INSIGHT와 ENCORE가 있다. ACTION Study에서는 만성 안정형 협심증 환자를 대상으로 하였기 때문에 이미 동맥경화가 상당히 진행된 환자를 대상으로 한 임상이었고, 이에 반해 INSIGHT와 ENCORE는 동맥경화 초기단계에 속한 환자를 대상으로 한 임상이었다.
[그림 8]에서와 같이 INSIGHT에서 nifedipine GITS는 특히 IMT(intima-media thickness)를 감소시키는 효능을 보였으며, 관상동맥에 칼슘이 침착되는 것을 억제하였다. ENCORE에서도 nifedipine GITS에 의해 혈관내피세포 기능이 개선되어 관상동맥의 직경이 향상되는 소견을 관찰할 수 있었다.
이상에서와 같이 ACTION Study를 통해 nifedipine GITS은 관상동맥에 외과적 시술이 감행되는 위험을 감소시키고, 재발성 협심증이 발생할 위험을 감소시키는 것이 입증되었다. 더욱이 ENCORE에서는 IMT 증가 억제를 능가하여 실제적으로 감소시킨다는 새로운 효능이 입증되었다. ACTION-CC(Coronary Calcification) 분석에서, 연구대상자의 총 칼슘지수에는 변화가 없으나 nifedipine GITS이 새로운 병변이 발생하지 않도록 억제하는 것을 보여주고 있다.
그 동안 만성 안정형 협심증 혹은 CAD를 동반하고 있는 환자에게 CCB가 안전하지 않을 수 있다는 우려가 제기되고 있었다. 그러나 ACTION Study를 통해 nifedipine GITS와 같은 지속성 CCB는 안전할 뿐만 아니라 안정형 협심증 환자에게는 장기적인 이득이 있음을 확인할 수 있었다. 또한 INSIGHT와 ENCORE를 통해 nifedipine GITS가 혈관내피세포 기능개선과 같은 혈관보호 작용을 하기 때문에 죽상동맥경화가 진행되는 과정을 억제할 수 있다는 것도 확인할 수 있었다. ■
| Q&A 좌장 : ACTION Study에서 ISH 환자를 대상으로 한 하위군 분석에서 아달라트 오로스가 RAS blocker와 비교해 어떤 임상적 우위가 있었는가? Peter A Meredith 교수 : 아주 예리한 질문이다. 베이스라인에서 ACE-I를 복용하는 대상자의 비율이 약 22~24%인 것으로 조사되었다. 이 같이 ACE-I의 복용률에 대해 의문을 가지실 수도 있겠지만, HOPE trial의 결과가 발표되기 이전에 본 연구가 시작된 것을 감안해주시기 바란다. 어쨌든 ISH 환자군을 하위군으로 분석한 결과 아달라트 오로스는 RAS blocker인 ACE-I에 비해 분명 임상적 이득이 있었다. 만성 안정형 협심증 환자군에게 처방할 수 있는 약물에는 β-blocker를 필수로 하여 아달라트 오로스와 같은 CCB 외에도 RAS blocker인 ACE-I와 ARB, 항혈소판 작용이 있는 아스피린과 비타민 K 길항제, 혈중 지질 수치를 개선시키는 statin, 통증완화 작용이 있는 nitrate가 있으며, 환자군의 특징에 따라 사용되는 약물이 달라짐을 알 수 있다. 이 같은 다양한 약물의 사용에 대해 이미 모든 선생님들께서 다 알고는 계시지만, 쉽게 간과하는 점 중에 하나가 ACE-I와 ARB 같은 RAS blocker는 증상에서의 개선은 가져오지 않는다는 것이다. 그러나 아달라트 오로스는 증상완화와 함께 임상적 결과를 향상시켜주는 장점을 가지고 있다. 바로 이점으로 인해 아달라트 오로스가 RAS blocker보다 우위에 있다고 할 수 있으며, 이는 ISH를 동반하고 있는 안정형 협심증 환자에 국한하지 않고 모든 안정형 협심증 환자에서도 마찬가지이다. 좌장 : 답변 감사드린다. 오늘 심포지움을 통해 노인환자 특히 ISH 환자에서, 지속형 CCB인 아달라트 오로스는 혈압저하뿐만 아니라 허혈성 심질환에 의한 증상완화 및 경감, 뇌졸중 발생 감소 등 다방면에서 임상적인 이득이 있다는 것이 확인되었다. 본 심포지엄이 여러분 진료 하시는데 도움이 되기를 바란다. |
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