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바스티난서방정의 심장 보호 효과
좌장
김선우 성균관의대 교수
2형 당뇨병의 가장 큰 사망원인은 심혈관 질환이다. 이러한 사실은 고혈압이나 이상지질혈증과 같은 합병증에 의한 것이며 이를 제외하더라도 당뇨병 환자에서 특히 심혈관 질환에 의한 사망률이 높다. 그 이유가 당뇨병 자체라는 해석이 있으며, 그 기전으로 심근세포에서 당 이용을 제대로 못한다는 것이 알려져 있다. 또한 심근에서의 당 이용 장애가 울혈성 심부전이나 허혈성 심질환의 발생 원인일 것이라는 해석도 있다. 따라서 당대사에 문제가 생긴 심장을 보호하는 방법에 관한 논의를 하고자 한다.
홍은경 한림의대 교수
바스티난서방정은 당뇨병성 심장질환이 동반된 대사 장애에서 지방산의 이용을 감소시키고 대신 산소 효율이 높은 포도당 이용을 증가시킴으로써 당뇨병환자에서 심장 대사 이상을 개선시켜준다. 이러한 내용에 대해 앞으로 살펴보고자 한다.
허혈성 심질환 및 기타 심장질환은 당뇨병 환자의 주요 사망 원인이다. EURO Heat Survey에 의하면 급성 및 안정형 CAD 환자의 66%가 내당능 장애를 가지고 있다. CAD의 임상적소견을 보이지 않는 당뇨병환자를 대상으로 Silent ischemia의 유병률을 조사한 DIAD Study는 522명 중 22%가 상기 증상을 동반한다고 보고하였다. 101명의 당뇨병 환자를 대상으로 조사했을 때 62%가 심혈관 증상이 없는 것으로 나타났으나 이 중 21%는 진단이 어려운 무증상 심장기능이상을 가지고 있다는 사실이 밝혀졌다.
이 연구들은 증상은 없지만 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 유병률이 상당히 높을 것이라는 사실을 시사하며 이를 근거로 ADA와 AHA에서는 당뇨병 환자에서 주요한 위험요인들을 동시에 적극적으로 관리하는 것이 심혈관 질환에 대한 위험을 감소시킨다고 보고 되었다.
Steno-2 연구에서는 당뇨병환자에서 주요한 위험요인들을 동시에 5년 동안 적극적 치료를 한 결과, 총사망률과 심혈관 사건 발생을 유의하게 감소시켰으며, 특히 초기부터 적극적으로 관리를 한 경우 심혈관 위험을 줄일 수 있다고 보고 되었다(그림 1).
최근 BARI 2D 연구 결과에서는 혈관재개통술과 적극적인 약물 치료를 비교하였을 때 총사망률뿐만 아니라 주요심혈관사고의 발생률에 있어서 두 치료군간의 유의한 차이를 보여주지 못했다. 이는 약물 치료를 통하여 상당한 이득을 얻을 수 있음을 나타낸다. 하지만 적극적으로 위험 인자들을 관리하더라도 100% 예방할 수 없는 것이 현재 실정이다. 그 이유 중 한가지는 심근에서의 에너지대사 변화 때문이라고 할 수 있다. 정상상태에서는 ATP 생성을 위해 지방산 60%, 포도당 40%를 사용하는데 비해, 당뇨병 환자의 심근에서는 ATP생성효율이 낮은 지방산산화를 90%까지 사용 하게 되고, 포도당의 사용이 감소하게 된다. 즉 ATP의 효율이 감소하게 되어 심근의 기능이상 또는 구조 변화가 발생하게 된다. 비만 및 당뇨병을 동반한 동물 모델에서는 glucose oxidation과 glycolysis가 감소되어 있었으며 cardiac power 및 efficiency도 감소되는 것으로 밝혀졌다.
따라서 지방산산화를 억제 시킴으로써 당뇨병환자의 심근의 에너지대사를 개선시켜줄 수 있는데, 그 치료방법으로 2가지가 있다. 바로 CPT 1(Carnitine Palmitoyl Transferase 1) 작용을 감소시키거나 β oxidation을 억제하는 것이다.
현재 CPT1 억제제들은 간독성과 말초 신경병증으로 사용할 수 없다. 바스티난서방정은 지방산산화의 β oxidation에 대한 직접적인 억제 작용이 있다. 즉 바스티난서방정은 β oxidation에서의 마지막 효소인 long-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase (3-KAT)를 부분적으로 억제함으로써 당뇨병환자의 심장 에너지 대사이상을 치료할 수 있다(그림 2).
동물 모델에서 바스티난서방정 투여 후 Glycolysis의 변화는 없었고 Glucose oxidation을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한 허혈 시 세포 내 pH 감소도 억제하는 것으로 나타났으며, 허혈을 유도한 후 바스티난서방정을 투여하였을 때 cardiac work도 회복시켰다.
결론적으로 허혈을 포함한 모든 형태의 심질환은 당뇨병 환자의 주요 사망 원인이 될 수 있으며 당뇨병 환자에서 Silent ischemia를 치료하는 것은 중요한 일이다. 당뇨병환자의 여러 위험인자들을 동시에 적극적으로 치료하게 되면 심혈관사고의 발생을 감소시킬 수 있다. 하지만, 현재 항혈소판제까지 이용하여 적극적으로 치료하더라도 완전히 예방할 수 없는 상황인데 이러한 경우 심장의 당대사 이상을 조절할 수 있는 바스티난서방정을 사용하면 협심증뿐만 아니라 당뇨병 환자의 심질환 진행을 차단함으로써 좋은 효과를 나타낼 수 있다. 따라서 바스티난서방정은 당뇨병 환자의 심질환 치료 및 예방에 있어서 새롭고 효과적인 접근법이라고 할 수 있다.
정찬희 순천향의대 교수
관상동맥질환을 동반한 당뇨병 환자에서 바스티난서방정의 근거에 기반한 임상적 이득에 대해 살펴보고자 한다. 관상동맥 죽상경화증의 경우 플라크가 외부로 쌓이는 초기 단계에서는 무증후성으로 진행되다가, 이후 혈관 안쪽으로 진행되면서 협심증이 발생하게 된다. 협심증 치료에는 전통적으로 nitrate, β-blocker, CCB 등이 사용되었으나 각각 단점들을 가지고 있다. 현재 혈역학에 영향을 미치지 않고 심장의 에너지대사를 개선시키는 방법이 관상동맥질환을 동반한 당뇨병 환자에서 효과적인 치료방법으로 간주되고 있으며 이러한 작용을 나타내는 제제가 바로 바스티난서방정이다.
CAD를 가진 환자에 대한 12개의 임상을 메타분석했을 때, 바스티난서방정은 협심증 발현 횟수와 지속시간 등을 유의하게 감소시켜 주었다. CAD를 동반한 당뇨병 환자 30명에서 바스티난서방정은 Silent ischemia의 발현 횟수와 지속시간을 각각 39%, 35% 감소시켰으며 당뇨병과 허혈성 심근병증을 동반한 환자 16명에서 치료 2주 만에 LVEF를 유의하게 증가시켰고, 6개월에 걸쳐 유지시켜주었다. CAD를 동반한 당뇨병 환자 51명을 대상으로 진행된 임상연구에서도 심기능을 비교하였다. 치료 6개월 후 바스티난서방정 치료군에서 LVEDV과 LVESV이 유의하게 감소하였으며, WMSI도 바스티난서방정에 의해 감소되었다. LVEF의 경우 바스티난서방정 치료군에서 5.4% 개선되는 결과를 나타냈다(그림 3).
PCI 시술이 예정되어 있는 266명의 CAD환자를 대상으로 PCI 시술 직전에 바스티난정을 투여한 군이 위약군에 비해 심근 손상 지표인 Troponin I의 농도를 유의하게 억제시켜 주었다.
심근경색을 경험한 안정형 협심증 환자 353명을 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서 협심증치료약물로 바스티난서방정을 복용하고 있었던 환자에서 nitrate 또는 β-blocker 를 복용하던 환자에 비해 심근경색 6개월 이후 사망 위험이 훨씬 감소되었다. 당뇨병 환자가 33% 포함되었던 61명의 허혈성심근병증 환자를 대상으로 4년 동안 진행된 임상연구에서도 바스티난서방정으로 치료받은 환자군에서 생존율과 심부전으로 인한 입원율을 유의하게 개선시켜 주었다. 당뇨병 환자가 37% 포함된 200명 허혈성심근병증 환자를 대상으로 24개월 동안 진행된 임상연구에서도 바스티난서방정 치료군에서 2년 동안 뛰어난 생존율을 보여주었다.
바스티난서방정은 당뇨병 환자에서 심장보호 이외의 부가적인 이득을 가진다. 허혈성 심근병증을 동반한 34명의 당뇨병 환자에서 LDL-C level, TG, hsCRP, HbA1c와 FBG 농도를 유의하게 개선시켰다(그림 4).
또한 허혈성 심근병증을 동반한 16명의 당뇨병 환자에서 Endothelin-1 농도뿐만 아니라, 혈중 포도당, 당화혈색소 농도를 유의하게 감소시켰다. 심부전환자 51명를 대상으로 4주 동안 진행한 연구에서 acetylcholine infusion 후 혈관의 확장 정도를 비교했을 때 바스티난서방정 투여 시에는 내피세포의존적인 혈관 이완을 발견할 수 있었으며 이는 항산화 효과에 의한 것으로 추정된다. 2008년 Circulation지에 발표된 임상연구에서는 바스티난서방정의 심장 및 심장 외 효과를 평가하고자 확장성심근병증 환자 19명을 대상으로 하여 PET-CT를 통해 Myocardial perfusion, FFA, Total oxidative metabolism을 조사하였고, 심초음파로 심기능을 평가하였으며 HOMA IR index로 인슐린 감수성을 측정하였다. 3개월간의 치료결과 바스티난서방정을 투여한 군에서 LVEF가 17% 증가하였고 특히 β-blocker를 기존에 사용하고 있는 환자에게 추가하였을 때 전적으로 부가적인 심기능의 개선을 보여주었다. 뿐만 아니라 인슐린이 16%, HOMA IR index가 20% 정도가 감소하였으며 예상치 못했던 HDL-C가 10% 정도 상승하는 결과까지 보였다.
여러 임상 연구의 결과를 통해 판단하건대 바스티난서방정은 협심증 증상 개선뿐 아니라 운동 능력을 향상시키고 좌심실기능까지 개선하는 효과를 보이면서 사망률을 감소시킨다. 또한 당뇨병환자의 심장에 대한 이득 외에도 부가적인 혈당조절 및 인슐린 감수성 개선효과까지 보여준다. 그리고 혈역학적 영향이 없기 때문에 단독 뿐만 아니라 다른 약물과 병용하여 사용했을 때에도 부작용이나 상호작용 없이 부가적인 효능을 기대할 수 있다. 결론적으로 바스티난서방정은 CAD를 가진 당뇨병 환자에서 여러가지 이득을 기대할 수 있는 치료제이다. ■
바스티난서방정의 심장 보호 효과
| 제2형 당뇨병 관리의 최신지견 |
| 당뇨병 환자에서 심혈관 사건 발생률이 높은 것은 심장에서의 당대사 이상에 의한 것으로 추정된다. 이러한 환자에 대한 적극적인 약물 치료는 심질환 발생을 포함한 임상 결과를 상당히 개선시킬 수 있다. 바스티난서방정은 심장 근육에서 지방산산화를 억제하고 포도당 산화를 증가시킴으로서 심장의 대사 이상을 치료하는 것으로 알려져 있다. 최근 당뇨병학회 추계학술대회 심포지엄에서 바스티난서방정의 작용과 당뇨병 환자의 심질환 예방 및 치료에 대한 임상 결과들을 발표하였다. 발표 내용을 아래와 같이 정리하였다. <편집자주> |
김선우 성균관의대 교수
2형 당뇨병의 가장 큰 사망원인은 심혈관 질환이다. 이러한 사실은 고혈압이나 이상지질혈증과 같은 합병증에 의한 것이며 이를 제외하더라도 당뇨병 환자에서 특히 심혈관 질환에 의한 사망률이 높다. 그 이유가 당뇨병 자체라는 해석이 있으며, 그 기전으로 심근세포에서 당 이용을 제대로 못한다는 것이 알려져 있다. 또한 심근에서의 당 이용 장애가 울혈성 심부전이나 허혈성 심질환의 발생 원인일 것이라는 해석도 있다. 따라서 당대사에 문제가 생긴 심장을 보호하는 방법에 관한 논의를 하고자 한다.
| The role of Vastinan MR as a metabolic modulator in diabetic patients |
바스티난서방정은 당뇨병성 심장질환이 동반된 대사 장애에서 지방산의 이용을 감소시키고 대신 산소 효율이 높은 포도당 이용을 증가시킴으로써 당뇨병환자에서 심장 대사 이상을 개선시켜준다. 이러한 내용에 대해 앞으로 살펴보고자 한다.
허혈성 심질환 및 기타 심장질환은 당뇨병 환자의 주요 사망 원인이다. EURO Heat Survey에 의하면 급성 및 안정형 CAD 환자의 66%가 내당능 장애를 가지고 있다. CAD의 임상적소견을 보이지 않는 당뇨병환자를 대상으로 Silent ischemia의 유병률을 조사한 DIAD Study는 522명 중 22%가 상기 증상을 동반한다고 보고하였다. 101명의 당뇨병 환자를 대상으로 조사했을 때 62%가 심혈관 증상이 없는 것으로 나타났으나 이 중 21%는 진단이 어려운 무증상 심장기능이상을 가지고 있다는 사실이 밝혀졌다.
이 연구들은 증상은 없지만 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 유병률이 상당히 높을 것이라는 사실을 시사하며 이를 근거로 ADA와 AHA에서는 당뇨병 환자에서 주요한 위험요인들을 동시에 적극적으로 관리하는 것이 심혈관 질환에 대한 위험을 감소시킨다고 보고 되었다.
Steno-2 연구에서는 당뇨병환자에서 주요한 위험요인들을 동시에 5년 동안 적극적 치료를 한 결과, 총사망률과 심혈관 사건 발생을 유의하게 감소시켰으며, 특히 초기부터 적극적으로 관리를 한 경우 심혈관 위험을 줄일 수 있다고 보고 되었다(그림 1).
최근 BARI 2D 연구 결과에서는 혈관재개통술과 적극적인 약물 치료를 비교하였을 때 총사망률뿐만 아니라 주요심혈관사고의 발생률에 있어서 두 치료군간의 유의한 차이를 보여주지 못했다. 이는 약물 치료를 통하여 상당한 이득을 얻을 수 있음을 나타낸다. 하지만 적극적으로 위험 인자들을 관리하더라도 100% 예방할 수 없는 것이 현재 실정이다. 그 이유 중 한가지는 심근에서의 에너지대사 변화 때문이라고 할 수 있다. 정상상태에서는 ATP 생성을 위해 지방산 60%, 포도당 40%를 사용하는데 비해, 당뇨병 환자의 심근에서는 ATP생성효율이 낮은 지방산산화를 90%까지 사용 하게 되고, 포도당의 사용이 감소하게 된다. 즉 ATP의 효율이 감소하게 되어 심근의 기능이상 또는 구조 변화가 발생하게 된다. 비만 및 당뇨병을 동반한 동물 모델에서는 glucose oxidation과 glycolysis가 감소되어 있었으며 cardiac power 및 efficiency도 감소되는 것으로 밝혀졌다.
따라서 지방산산화를 억제 시킴으로써 당뇨병환자의 심근의 에너지대사를 개선시켜줄 수 있는데, 그 치료방법으로 2가지가 있다. 바로 CPT 1(Carnitine Palmitoyl Transferase 1) 작용을 감소시키거나 β oxidation을 억제하는 것이다.
현재 CPT1 억제제들은 간독성과 말초 신경병증으로 사용할 수 없다. 바스티난서방정은 지방산산화의 β oxidation에 대한 직접적인 억제 작용이 있다. 즉 바스티난서방정은 β oxidation에서의 마지막 효소인 long-chain 3-ketoacyl-CoA thiolase (3-KAT)를 부분적으로 억제함으로써 당뇨병환자의 심장 에너지 대사이상을 치료할 수 있다(그림 2).
동물 모델에서 바스티난서방정 투여 후 Glycolysis의 변화는 없었고 Glucose oxidation을 증가시키는 것으로 나타났다. 또한 허혈 시 세포 내 pH 감소도 억제하는 것으로 나타났으며, 허혈을 유도한 후 바스티난서방정을 투여하였을 때 cardiac work도 회복시켰다.
결론적으로 허혈을 포함한 모든 형태의 심질환은 당뇨병 환자의 주요 사망 원인이 될 수 있으며 당뇨병 환자에서 Silent ischemia를 치료하는 것은 중요한 일이다. 당뇨병환자의 여러 위험인자들을 동시에 적극적으로 치료하게 되면 심혈관사고의 발생을 감소시킬 수 있다. 하지만, 현재 항혈소판제까지 이용하여 적극적으로 치료하더라도 완전히 예방할 수 없는 상황인데 이러한 경우 심장의 당대사 이상을 조절할 수 있는 바스티난서방정을 사용하면 협심증뿐만 아니라 당뇨병 환자의 심질환 진행을 차단함으로써 좋은 효과를 나타낼 수 있다. 따라서 바스티난서방정은 당뇨병 환자의 심질환 치료 및 예방에 있어서 새롭고 효과적인 접근법이라고 할 수 있다.
| Clinical benefits of Vastinan MR in diabetic patients with ischemic disease |
관상동맥질환을 동반한 당뇨병 환자에서 바스티난서방정의 근거에 기반한 임상적 이득에 대해 살펴보고자 한다. 관상동맥 죽상경화증의 경우 플라크가 외부로 쌓이는 초기 단계에서는 무증후성으로 진행되다가, 이후 혈관 안쪽으로 진행되면서 협심증이 발생하게 된다. 협심증 치료에는 전통적으로 nitrate, β-blocker, CCB 등이 사용되었으나 각각 단점들을 가지고 있다. 현재 혈역학에 영향을 미치지 않고 심장의 에너지대사를 개선시키는 방법이 관상동맥질환을 동반한 당뇨병 환자에서 효과적인 치료방법으로 간주되고 있으며 이러한 작용을 나타내는 제제가 바로 바스티난서방정이다.
CAD를 가진 환자에 대한 12개의 임상을 메타분석했을 때, 바스티난서방정은 협심증 발현 횟수와 지속시간 등을 유의하게 감소시켜 주었다. CAD를 동반한 당뇨병 환자 30명에서 바스티난서방정은 Silent ischemia의 발현 횟수와 지속시간을 각각 39%, 35% 감소시켰으며 당뇨병과 허혈성 심근병증을 동반한 환자 16명에서 치료 2주 만에 LVEF를 유의하게 증가시켰고, 6개월에 걸쳐 유지시켜주었다. CAD를 동반한 당뇨병 환자 51명을 대상으로 진행된 임상연구에서도 심기능을 비교하였다. 치료 6개월 후 바스티난서방정 치료군에서 LVEDV과 LVESV이 유의하게 감소하였으며, WMSI도 바스티난서방정에 의해 감소되었다. LVEF의 경우 바스티난서방정 치료군에서 5.4% 개선되는 결과를 나타냈다(그림 3).
PCI 시술이 예정되어 있는 266명의 CAD환자를 대상으로 PCI 시술 직전에 바스티난정을 투여한 군이 위약군에 비해 심근 손상 지표인 Troponin I의 농도를 유의하게 억제시켜 주었다.
심근경색을 경험한 안정형 협심증 환자 353명을 대상으로 한 후향적 코호트 연구에서 협심증치료약물로 바스티난서방정을 복용하고 있었던 환자에서 nitrate 또는 β-blocker 를 복용하던 환자에 비해 심근경색 6개월 이후 사망 위험이 훨씬 감소되었다. 당뇨병 환자가 33% 포함되었던 61명의 허혈성심근병증 환자를 대상으로 4년 동안 진행된 임상연구에서도 바스티난서방정으로 치료받은 환자군에서 생존율과 심부전으로 인한 입원율을 유의하게 개선시켜 주었다. 당뇨병 환자가 37% 포함된 200명 허혈성심근병증 환자를 대상으로 24개월 동안 진행된 임상연구에서도 바스티난서방정 치료군에서 2년 동안 뛰어난 생존율을 보여주었다.
바스티난서방정은 당뇨병 환자에서 심장보호 이외의 부가적인 이득을 가진다. 허혈성 심근병증을 동반한 34명의 당뇨병 환자에서 LDL-C level, TG, hsCRP, HbA1c와 FBG 농도를 유의하게 개선시켰다(그림 4).
또한 허혈성 심근병증을 동반한 16명의 당뇨병 환자에서 Endothelin-1 농도뿐만 아니라, 혈중 포도당, 당화혈색소 농도를 유의하게 감소시켰다. 심부전환자 51명를 대상으로 4주 동안 진행한 연구에서 acetylcholine infusion 후 혈관의 확장 정도를 비교했을 때 바스티난서방정 투여 시에는 내피세포의존적인 혈관 이완을 발견할 수 있었으며 이는 항산화 효과에 의한 것으로 추정된다. 2008년 Circulation지에 발표된 임상연구에서는 바스티난서방정의 심장 및 심장 외 효과를 평가하고자 확장성심근병증 환자 19명을 대상으로 하여 PET-CT를 통해 Myocardial perfusion, FFA, Total oxidative metabolism을 조사하였고, 심초음파로 심기능을 평가하였으며 HOMA IR index로 인슐린 감수성을 측정하였다. 3개월간의 치료결과 바스티난서방정을 투여한 군에서 LVEF가 17% 증가하였고 특히 β-blocker를 기존에 사용하고 있는 환자에게 추가하였을 때 전적으로 부가적인 심기능의 개선을 보여주었다. 뿐만 아니라 인슐린이 16%, HOMA IR index가 20% 정도가 감소하였으며 예상치 못했던 HDL-C가 10% 정도 상승하는 결과까지 보였다.
여러 임상 연구의 결과를 통해 판단하건대 바스티난서방정은 협심증 증상 개선뿐 아니라 운동 능력을 향상시키고 좌심실기능까지 개선하는 효과를 보이면서 사망률을 감소시킨다. 또한 당뇨병환자의 심장에 대한 이득 외에도 부가적인 혈당조절 및 인슐린 감수성 개선효과까지 보여준다. 그리고 혈역학적 영향이 없기 때문에 단독 뿐만 아니라 다른 약물과 병용하여 사용했을 때에도 부작용이나 상호작용 없이 부가적인 효능을 기대할 수 있다. 결론적으로 바스티난서방정은 CAD를 가진 당뇨병 환자에서 여러가지 이득을 기대할 수 있는 치료제이다. ■
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