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이승환 ｜강남세브란스병원 비뇨기과 교수 ｜
전립선암과 남성기능과의 연관성
성기능과 관련된 여러 항목들을 전립선 암과 관련지어 여러 연구가 있었다. 그러나 성기능장애가 전립선암의 발생을 증가시킨다는 증거는 없다. 하지만 전립선암이 진행되면서 음경에 작용하는 신경을 침범할 경우 성기능 장애를 일으킬 수는 있다. 성행위가 남성호르몬을 올려 전립선암과 관계가 있을지도 모른다는 가설이 있었지만 이는 사실이 아니다. 실제로 성직자와 결혼한 남성들간에 전립선암의 발생률은 같다는 연구도 있었다. 또한 과거에 정관 수술을 하면 전립선 암이 잘 생긴다는 말이 있었다. 하지만 그 후에 이루어진 여러 정밀한 연구 결과 서로 상관 관계가 없다는 것이 밝혀 졌다.
전립선암에서 호르몬 치료
전립선의 성장에 관여하는 내분비 계통은 다음과 같이 알려져 있다. 시상하부에서 박동성으로 LHRH와 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(corticotrophin releasing factor:CRF)는 뇌하수체 전엽(anterior pituitary)의 생식선자극 수용체에 결합하여 황체화 호르몬(LH), 난포자극호르몬(FSH) 및 부신피질 자극호르몬(ACTH)의 생산을 자극한다. 이 가운데 LH가 고환의 Leydig 세포를 자극시켜 테스토스테론을 합성, 분비하게 한다. 테스토스테론은 하루에 6.6mg 정도 생산되어 혈중에는 평균 5.7ng/mL의 농도로 존재한다. 이 때 소량의 에스트로겐이나 다량의 테스토스테론은 시상하부와 뇌하수체에 대해 음성 되먹이기 작용(negative feedback mechanism)을 하여 LHRH와 LH의 분비를 억제하게 된다. 수술적 고환절제술 후에도 혈중 테스토스테론은 고환절제술 전 수준의 5∼10%정도로 유지되며, 나머지 테스토스테론은 부신에서 생산되는 안드로겐에 기인하는 것으로 알려져 있다. 전체 테스토스테론의 약 3%만이 혈장단백과 결합되어 있지 않은데, 전립선 세포 내로 수동적 확산이 가능한 것은 이들이며, 전립선 세포 내에서 5α-환원효소(5α-reductase)라는 효소에 의해dihydrotestosterone(DHT)으로 전환되어진다. 표적세포(target cell)에서의 안드로겐의 작용은 안드로겐 수용체에 의해 매개되어지며, 만일 안드로겐 수용체와 결합하지 못하면 그 효과를 나타낼 수 없다. 안드로겐의 생물학적 활성도는 그 구조와 안드로겐 수용체에 대한 친화력의 정도에 의해 결정되어 지는데, 안드로겐 수용체에 대한 친화력은 DHT가 테스토스테론에 비해 4∼7배 가량 높아 전립선에서 DHT가 테스토스테론에 비해 작용이 강하고 전립선 성장과 기능에 중요한 역할을 한다. 부신에서 기원하는 테스토스테론은 혈중 테스토스테론의 5∼10% 정도로 소량이지만 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase와 5α-환원효소에 의해 전립선 내외에서 강력한 안드로겐인 DHT로 전환되어질 수 있어 전립선에 작용하는 DHT의 10∼40%를 차지하게 되므로 부신 스테로이드는 전립선내에서 상대적으로 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. DHT가 세포질내의 고분자로된 단백 수용체와 결합하여 형성된 복합체(DHT receptor complex)는 전립선세포의 핵안으로 들어가 특정 안드로겐의존성 유전자의 유전자 전사(transcription)과정을 조절하는 특정 DNA 부위와 결합하여 전사 과정을 시작하게 되는데, 그 결과 전령 RNA를 통해 단백 합성을 자극하고, 세포 분열 및 성장을 하며, 프로그램된 세포사(programmed cell death) 즉 세포고사(apoptosis)를 억제하는데 특히 이것이 암이 성장하는 데 가장 큰 역할을 하는 것으로 생각된다. 현재 사용되는 전립선암에 있어서의 호르몬치료제제는 각 단계에서 내분비 계통의 차단을 통해 남성호르몬의 억제를 유발하는 것으로 알려져 있다.
안드로겐 의존성이라는 것은 정상 및 악성조직에서 안드로겐 차단에 의해 세포고사가 일어나는 임상적 현상을 의미하는데 전립선암의 초기 발생 과정에서는 음성적 형태의 조절작용이 소실되는 것으로 알려져 있다. 그러나 이 과정에서 다른 두 가지, 즉 제 1과 제 3 단계는 지속적으로 기능을 하고 있기 때문에 안드로겐의 차단으로 DNA합성과 세포증식을 억제하고, 세포고사를 가속화시키는 이중의 효과를 거둘 수 있다.
호르몬 치료의 종류와 부작용
1. 수술적 거세 (surgical castration)
고환 절제술은 3시간 내에 약 95% 까지 테스토스테론 수치를 낮추며 가장 비용 효과적인 호르몬 치료법이다. 그러나 거세로 인한 미용 혹은 정신적 문제, 성욕과 발기능의 불가역적인 소실 등의 문제로 인해 현재 일부 환자에서만 시행되고 있는 치료법이다.
2. LHRH 유사체
이전에는 양측 고환자체를 제거하는 방법을 시행하였지만 최근에는 뇌하수체에 작용하여 거세술을 했을 때와 같은 정도로 남성호르몬을 저하시키는 약 (LH-RH 아날로그)을 1∼3개월 마다 주사하는 방법이 널리 쓰인다. 이는 뇌의 일부인 뇌하수체에 작용하여 남성호르몬을 한 번에 대량 방출하게 함으로써 남성호르몬을 저하시키는 작용을 한다. LHRH 유사체는 투여 후 2∼3주가 지나서 테스토스테론이 거세 수준으로 낮아지며 반응률, 진행까지의 기간, 생존기간에 있어서 고환절제술과 차이가 없다.
LHRH 유사체의 부작용은 고환절제술과 동일한 성욕 및 발기력의 감소이다. 또한 투여 초기의 확산 현상으로 전이 전립선암 환자에서 골 통증, 요로 폐색, 척수압박 등의 증상이 발생하거나 악화될 수 있다.
3. 항안드로겐 제재
전이 전립선암의 표준적 치료로 대두되었던 병합호르몬요법은 미미한 생존기간의 증가, 부작용 및 비용의 문제, 최근의 발기능 및 성기능 유지의 중요성을 강조하는 치료경향으로 인해 더 이상 표준적 치료로 인정되지 않는다. 전이 전립선암의 치료로서 항안드로겐제 단독요법의 사용이 시도되고 있다. 항안드로겐제 단독요법은 부작용이 적고 치료 중단시 가역적이라는 장점이 있다.
항안드로겐제는 스테로이드성과 비스테로이드성으로 분류된다. 스테로이드성 항안드로겐 제의 대표적 약제는 cyproterone acetate와 megestrol acetate이다. 작용기전은 부신 androgen합성에 관여하는 효소인 C21-9 decarboxylase 억제와 성선자극호르몬 (gonadotropin) 분비 억제이다. 그러나 성선자극호르몬 분비억제 기능은 부분적이므로 비스테로이드성 항안드로겐제와 황체화호르몬, 테스토스테론, estradiol의 증가는 연관성이 없다. 스테로이드성 항안드로겐의 대표적 부작용으로는 성욕과 발기능의 감소이다. 이는 복용 8∼12개월 후에 발생한다. 20%의 환자는 발기능을 유지하는 데 그 이유는 불명확하다.
비스테로이드성 항안드로겐제의 대표적인 약제는 flutamide, bicalutamide, nilutamide 등이며, 작용기전은 DHT와 DHT 수용체에 경쟁적으로 결합하는 것이다. 비스테로이드성 항안드로겐제는 세포내 테스토스테론과 DHT을 감소시키지만 스테로이드성 항안드로겐제와 달리 황체화호르몬, 방출호르몬의 대상성 증가를 통해서 혈청 테스토스테론은 증가시킨다. 그러나 혈청 테스토스테론의 증가는 일시적이며 정상치 1.5배를 넘지는 않는다. 증가된 테스토스테론은 방향화(aromatization)에 의해 에스트로겐도 증가시킨다. 증가된 에스트로겐은 여성형 유방의 주요 원인이 되며, 혈청 테스토스테론의 증가가 일시적이고 정상치 1.5배를 넘지 않게 하는 원인이 된다. 비스테로이드성 항안드로겐 중에서 flutamide는 전이성 전립선 암에서 단독요법으로 처음 연구된 약제로서 가장 흔한 부작용은 설사이며 가장 중한 부작용은 간독성이다. Flutamide의 유일한 대규모 무작위 비교 연구인 EORTC study protocol 30892에서 flutamide와 cyproterone acetate를 비교한 바, 생존율은 차이가 없었지만 부작용의 빈도는 flutamide군에서 유의하게 높았다. 2년이상 추적한 성기능은 flutamide 군과 cyproterone acetate 군에서 자연발기와 성활동의 소실율이 각각 80%와 92%, 78%와 88%로서 통계적 차이는 없었다.
또 다른 비스테로이드성 항안드로겐제인 Bicalutamide 는 단독 요법시 고환 절제술보다 생존율 측면에서는 비슷하거나 약간 감소를 보인다. 그러나 삶의 질은 고환 절제술보다 유의하게 높다. 병기 T3와 T4의 전립선암 환자에서 bicalutamide 150mg과 고환절제술 혹은 goserelin의 비교시 생존율은 동일하고 성기능은 bicalutamide군에서 더 높았다. Bicalutamide는 성기능을 유지할 수 있으므로 이를 유지하고자 하는 젊은 환자에서는 병합호르몬요법을 대치할 수 있다. 그 외의 부작용은 여성형 유방, 유방 통증, 조홍, 무기력증 등이 있겠다.
호르몬 치료 후 성기능 변화
전립선암의 치료시 많은 환자에서 성욕의 감퇴 및 발기부전이 발생하며 보고에 의하면 71%의 환자가 수술적 또는 호르몬 치료에 의해 성욕의 감퇴를 경험한다. 또한 이중 2/3의 환자는 성욕을 향상시킬 수 있기를 바란다고 하며 어떤 환자들은 자신의 생존기간이 감소하더라도 성기능을 계속 유지하기를 원한다.
LHRH 유사체의 치료를 받은 경우에 비록 소수에서는 성적 관심을 유지하고 있으나 대부분은 성욕을 잃게 된다. 이러한 개인차에 대해서는 아직 밝혀지지 않았으나 나이, 육체적 건강, 치료 전 남성 호르몬 수준 등 다양한 인자가 관여하리라 생각된다. 그리고 성욕 감퇴는 어떠한 형태의 발기 부전, 즉 발기 불능, 성교를 하기에 충분한 발기를 못하거나 유지를 하지 못하는 증상 등을 유발시킨다. 성욕이 유지되는 환자에 있어서의 발기부전 치료는 현재 통용되는 경구용 제재, 음경 해변체내 주사 요법, 음경 보형물 삽입술 등이 모두 사용될 수 있으나 성욕이 없는 경우에는 이들이 별 도움이 되지 못한다. 다만 LHRH 유사체를 간헐적 요법으로 사용할 경우에 중지기간에는 테스토스테론의 증가에 따라 성욕의 회복을 기대할 수 있겠다. ■
| <특집 기획> 남성, 삶의 질 그리고 치료 1 |
| 최근 환자 삶의 질에 대한 중요성이 부각되면서 그에 따른 다양한 치료방법들이 나오고 있다. 특히 남성 건강은 이러한 성향이 가장 두드러지는 분야 중 하나다. 이에 본지에서는 비뇨기과 영역에서 반드시 숙지해야 할 주요 정보들과 최신 치료 트렌드를 14회에 걸쳐 소개한다.<편집주> |
전립선암과 남성기능과의 연관성
성기능과 관련된 여러 항목들을 전립선 암과 관련지어 여러 연구가 있었다. 그러나 성기능장애가 전립선암의 발생을 증가시킨다는 증거는 없다. 하지만 전립선암이 진행되면서 음경에 작용하는 신경을 침범할 경우 성기능 장애를 일으킬 수는 있다. 성행위가 남성호르몬을 올려 전립선암과 관계가 있을지도 모른다는 가설이 있었지만 이는 사실이 아니다. 실제로 성직자와 결혼한 남성들간에 전립선암의 발생률은 같다는 연구도 있었다. 또한 과거에 정관 수술을 하면 전립선 암이 잘 생긴다는 말이 있었다. 하지만 그 후에 이루어진 여러 정밀한 연구 결과 서로 상관 관계가 없다는 것이 밝혀 졌다.
전립선암에서 호르몬 치료
전립선의 성장에 관여하는 내분비 계통은 다음과 같이 알려져 있다. 시상하부에서 박동성으로 LHRH와 부신피질 자극 호르몬 방출 인자(corticotrophin releasing factor:CRF)는 뇌하수체 전엽(anterior pituitary)의 생식선자극 수용체에 결합하여 황체화 호르몬(LH), 난포자극호르몬(FSH) 및 부신피질 자극호르몬(ACTH)의 생산을 자극한다. 이 가운데 LH가 고환의 Leydig 세포를 자극시켜 테스토스테론을 합성, 분비하게 한다. 테스토스테론은 하루에 6.6mg 정도 생산되어 혈중에는 평균 5.7ng/mL의 농도로 존재한다. 이 때 소량의 에스트로겐이나 다량의 테스토스테론은 시상하부와 뇌하수체에 대해 음성 되먹이기 작용(negative feedback mechanism)을 하여 LHRH와 LH의 분비를 억제하게 된다. 수술적 고환절제술 후에도 혈중 테스토스테론은 고환절제술 전 수준의 5∼10%정도로 유지되며, 나머지 테스토스테론은 부신에서 생산되는 안드로겐에 기인하는 것으로 알려져 있다. 전체 테스토스테론의 약 3%만이 혈장단백과 결합되어 있지 않은데, 전립선 세포 내로 수동적 확산이 가능한 것은 이들이며, 전립선 세포 내에서 5α-환원효소(5α-reductase)라는 효소에 의해dihydrotestosterone(DHT)으로 전환되어진다. 표적세포(target cell)에서의 안드로겐의 작용은 안드로겐 수용체에 의해 매개되어지며, 만일 안드로겐 수용체와 결합하지 못하면 그 효과를 나타낼 수 없다. 안드로겐의 생물학적 활성도는 그 구조와 안드로겐 수용체에 대한 친화력의 정도에 의해 결정되어 지는데, 안드로겐 수용체에 대한 친화력은 DHT가 테스토스테론에 비해 4∼7배 가량 높아 전립선에서 DHT가 테스토스테론에 비해 작용이 강하고 전립선 성장과 기능에 중요한 역할을 한다. 부신에서 기원하는 테스토스테론은 혈중 테스토스테론의 5∼10% 정도로 소량이지만 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase와 5α-환원효소에 의해 전립선 내외에서 강력한 안드로겐인 DHT로 전환되어질 수 있어 전립선에 작용하는 DHT의 10∼40%를 차지하게 되므로 부신 스테로이드는 전립선내에서 상대적으로 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. DHT가 세포질내의 고분자로된 단백 수용체와 결합하여 형성된 복합체(DHT receptor complex)는 전립선세포의 핵안으로 들어가 특정 안드로겐의존성 유전자의 유전자 전사(transcription)과정을 조절하는 특정 DNA 부위와 결합하여 전사 과정을 시작하게 되는데, 그 결과 전령 RNA를 통해 단백 합성을 자극하고, 세포 분열 및 성장을 하며, 프로그램된 세포사(programmed cell death) 즉 세포고사(apoptosis)를 억제하는데 특히 이것이 암이 성장하는 데 가장 큰 역할을 하는 것으로 생각된다. 현재 사용되는 전립선암에 있어서의 호르몬치료제제는 각 단계에서 내분비 계통의 차단을 통해 남성호르몬의 억제를 유발하는 것으로 알려져 있다.
안드로겐 의존성이라는 것은 정상 및 악성조직에서 안드로겐 차단에 의해 세포고사가 일어나는 임상적 현상을 의미하는데 전립선암의 초기 발생 과정에서는 음성적 형태의 조절작용이 소실되는 것으로 알려져 있다. 그러나 이 과정에서 다른 두 가지, 즉 제 1과 제 3 단계는 지속적으로 기능을 하고 있기 때문에 안드로겐의 차단으로 DNA합성과 세포증식을 억제하고, 세포고사를 가속화시키는 이중의 효과를 거둘 수 있다.
호르몬 치료의 종류와 부작용
1. 수술적 거세 (surgical castration)
고환 절제술은 3시간 내에 약 95% 까지 테스토스테론 수치를 낮추며 가장 비용 효과적인 호르몬 치료법이다. 그러나 거세로 인한 미용 혹은 정신적 문제, 성욕과 발기능의 불가역적인 소실 등의 문제로 인해 현재 일부 환자에서만 시행되고 있는 치료법이다.
2. LHRH 유사체
이전에는 양측 고환자체를 제거하는 방법을 시행하였지만 최근에는 뇌하수체에 작용하여 거세술을 했을 때와 같은 정도로 남성호르몬을 저하시키는 약 (LH-RH 아날로그)을 1∼3개월 마다 주사하는 방법이 널리 쓰인다. 이는 뇌의 일부인 뇌하수체에 작용하여 남성호르몬을 한 번에 대량 방출하게 함으로써 남성호르몬을 저하시키는 작용을 한다. LHRH 유사체는 투여 후 2∼3주가 지나서 테스토스테론이 거세 수준으로 낮아지며 반응률, 진행까지의 기간, 생존기간에 있어서 고환절제술과 차이가 없다.
LHRH 유사체의 부작용은 고환절제술과 동일한 성욕 및 발기력의 감소이다. 또한 투여 초기의 확산 현상으로 전이 전립선암 환자에서 골 통증, 요로 폐색, 척수압박 등의 증상이 발생하거나 악화될 수 있다.
3. 항안드로겐 제재
전이 전립선암의 표준적 치료로 대두되었던 병합호르몬요법은 미미한 생존기간의 증가, 부작용 및 비용의 문제, 최근의 발기능 및 성기능 유지의 중요성을 강조하는 치료경향으로 인해 더 이상 표준적 치료로 인정되지 않는다. 전이 전립선암의 치료로서 항안드로겐제 단독요법의 사용이 시도되고 있다. 항안드로겐제 단독요법은 부작용이 적고 치료 중단시 가역적이라는 장점이 있다.
항안드로겐제는 스테로이드성과 비스테로이드성으로 분류된다. 스테로이드성 항안드로겐 제의 대표적 약제는 cyproterone acetate와 megestrol acetate이다. 작용기전은 부신 androgen합성에 관여하는 효소인 C21-9 decarboxylase 억제와 성선자극호르몬 (gonadotropin) 분비 억제이다. 그러나 성선자극호르몬 분비억제 기능은 부분적이므로 비스테로이드성 항안드로겐제와 황체화호르몬, 테스토스테론, estradiol의 증가는 연관성이 없다. 스테로이드성 항안드로겐의 대표적 부작용으로는 성욕과 발기능의 감소이다. 이는 복용 8∼12개월 후에 발생한다. 20%의 환자는 발기능을 유지하는 데 그 이유는 불명확하다.
비스테로이드성 항안드로겐제의 대표적인 약제는 flutamide, bicalutamide, nilutamide 등이며, 작용기전은 DHT와 DHT 수용체에 경쟁적으로 결합하는 것이다. 비스테로이드성 항안드로겐제는 세포내 테스토스테론과 DHT을 감소시키지만 스테로이드성 항안드로겐제와 달리 황체화호르몬, 방출호르몬의 대상성 증가를 통해서 혈청 테스토스테론은 증가시킨다. 그러나 혈청 테스토스테론의 증가는 일시적이며 정상치 1.5배를 넘지는 않는다. 증가된 테스토스테론은 방향화(aromatization)에 의해 에스트로겐도 증가시킨다. 증가된 에스트로겐은 여성형 유방의 주요 원인이 되며, 혈청 테스토스테론의 증가가 일시적이고 정상치 1.5배를 넘지 않게 하는 원인이 된다. 비스테로이드성 항안드로겐 중에서 flutamide는 전이성 전립선 암에서 단독요법으로 처음 연구된 약제로서 가장 흔한 부작용은 설사이며 가장 중한 부작용은 간독성이다. Flutamide의 유일한 대규모 무작위 비교 연구인 EORTC study protocol 30892에서 flutamide와 cyproterone acetate를 비교한 바, 생존율은 차이가 없었지만 부작용의 빈도는 flutamide군에서 유의하게 높았다. 2년이상 추적한 성기능은 flutamide 군과 cyproterone acetate 군에서 자연발기와 성활동의 소실율이 각각 80%와 92%, 78%와 88%로서 통계적 차이는 없었다.
또 다른 비스테로이드성 항안드로겐제인 Bicalutamide 는 단독 요법시 고환 절제술보다 생존율 측면에서는 비슷하거나 약간 감소를 보인다. 그러나 삶의 질은 고환 절제술보다 유의하게 높다. 병기 T3와 T4의 전립선암 환자에서 bicalutamide 150mg과 고환절제술 혹은 goserelin의 비교시 생존율은 동일하고 성기능은 bicalutamide군에서 더 높았다. Bicalutamide는 성기능을 유지할 수 있으므로 이를 유지하고자 하는 젊은 환자에서는 병합호르몬요법을 대치할 수 있다. 그 외의 부작용은 여성형 유방, 유방 통증, 조홍, 무기력증 등이 있겠다.
호르몬 치료 후 성기능 변화
전립선암의 치료시 많은 환자에서 성욕의 감퇴 및 발기부전이 발생하며 보고에 의하면 71%의 환자가 수술적 또는 호르몬 치료에 의해 성욕의 감퇴를 경험한다. 또한 이중 2/3의 환자는 성욕을 향상시킬 수 있기를 바란다고 하며 어떤 환자들은 자신의 생존기간이 감소하더라도 성기능을 계속 유지하기를 원한다.
LHRH 유사체의 치료를 받은 경우에 비록 소수에서는 성적 관심을 유지하고 있으나 대부분은 성욕을 잃게 된다. 이러한 개인차에 대해서는 아직 밝혀지지 않았으나 나이, 육체적 건강, 치료 전 남성 호르몬 수준 등 다양한 인자가 관여하리라 생각된다. 그리고 성욕 감퇴는 어떠한 형태의 발기 부전, 즉 발기 불능, 성교를 하기에 충분한 발기를 못하거나 유지를 하지 못하는 증상 등을 유발시킨다. 성욕이 유지되는 환자에 있어서의 발기부전 치료는 현재 통용되는 경구용 제재, 음경 해변체내 주사 요법, 음경 보형물 삽입술 등이 모두 사용될 수 있으나 성욕이 없는 경우에는 이들이 별 도움이 되지 못한다. 다만 LHRH 유사체를 간헐적 요법으로 사용할 경우에 중지기간에는 테스토스테론의 증가에 따라 성욕의 회복을 기대할 수 있겠다. ■
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