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좌장
김철호 교수 (서울의대)
이 자리에서는 지난 20여 년간 EBM(evidence based medicine)의 토대가 된 노바스크의 여러 임상 데이터를 살펴보는 시간을 갖도록 하겠다. 溫故而知新이라는 말로 같이 옛 것 알아 새것을 발견할 수 있는 자리가 되었으면 한다. 토론시간에는 고혈압 치료의 전반적인 내용에 대한 토론의 시간을 갖도록 하겠다.
김용진 교수 (서울의대)
고혈압에서 근거중심의 의학, 즉 EBM에서 무엇이 중요한지를 살펴보도록 하겠다.
근거중심 의학은 직관(intuition)이나 개인적인 경험과 같이 주관적인 느낌을 토대로 환자를 진료하지 않고 임상연구를 통한 객관적 증거에 근거하여 환자를 치료해 궁극적으로는 전반적인 진료의 질을 높이는데 그 목적이 있다. 그렇다면 진료에 활용될 수 있는 근거와 증거는 어디에서 나오는 것일까? 그것은 임상연구에서 나오며, 이는 EBM 피라미드에 잘 반영되어 있다[그림 1]. 즉, 잘 설계된 임상연구를 근거로 메타분석을 비롯한 체계적인 분석을 통해 치료관행이 입증되면 가이드라인으로 제시될 수 있고, 이를 토대로 시행되는 근거중심의 진료는 개개인 환자의 진료에 도움이 될 수 있다. 따라서 정확한 분석을 통해 새로운 소견을 제시하면서 환자진료에 활용할 수 있는(clinically relevant) 중요한 논문을 선별하는 것이 중요하다.
임상논문에서 사용하는 지표의 중요성: clinical end point와 surrogate marker
Surrogate marker는 그 변화가 clinical end point를 예측한 만큼 차이나게 해야 하며, 약물에 의한 clinical end point의 차이가 모두 surrogate marker의 변화에 의한 것이어야 한다. 이러한 맥락에서 특히, 고혈압 임상에서는 혈압증감에 따라 사망률이 변하기 때문에 혈압자체가 가장 좋은 surrogate marker로 받아들여지고 있지만, 실제 임상에서는 여러 가지 이유로 인해 잘못된 surrogate marker 지정으로 연구가 실패하는 경우도 많다. 대표적으로 CAST가 그 예라 할 수 있다. CAST에서는 급성 심근경색 이후 돌연사가 증가하는데, 돌연사의 원인의 상당부분이 심실부정맥인 것에 착안하여, 심실부정맥을 감소시키는 flecainide와 encainide가 AMI 이후 사망을 줄일 수 있다는 가정을 검증하고자 연구를 실시하였다. 그러나 이들 약물을 사용해본 결과 부정맥은 감소했으나 오히려 사망은 증가한 결과가 나왔다. 이와 같이 surrogate marker만을 end point로 사용한 연구의 해석에는 특별한 주의가 요구된다. ILLUMINATE에서는 torcetrapib이 긍정적인 작용을 하는 HDL-C를 상승시켰으나 CV event 발생을 증가시켰고, ENHANCE에서도 ezetimibe가 LDL-C는 저하시켰지만 경동맥 IMT를 감소시키지 못했다. 또한 임상연구 결과를 실제 진료에 적용하는 과정에도 주의가 필요하다. 예를 들어, 진행된 심부전 환자에서 spironolactone을 사용하여 예후를 개선시킨 RALES 연구의 경우, 임상에서는 칼륨농도를 빈번하게 모니터링하면서 고칼륨혈증과 같은 부작용을 예방할 수 있었으나, 실제 진료환경에서는 칼륨농도 모니터링이 제대로 되지 않아 다른 결과가 초래되었다.
연구설계의 중요성: 하위군 분석과 연구결과 해석
하위군 분석 또한 중요하다. 해당 결과가 특정 집단에서도 효과적일 수 있는지를 평가하는데 도움이 되기 때문이다. 즉, 남녀간, 고령자와 젊은이간, 동반질환의 유무에 따라 하위군을 분류할 수 있지만, 통계는 확률(우연)이기 때문에 하위군 분석을 자세하게 하면 그 중 일부는 유의성을 가질 수 있다. 따라서 과도한 하위군 분석은 통계적 오류를 발생시킬 우려가 있다. 이를 잘 보여주는 것이 CHARISMA 연구이다. 고위험군에서 아스피린 단독과 아스피린-플라빅스 병용을 비교한 결과 병용요법이 단독요법에 비해 좋지 못한 결과를 나타내었다. 그러나 심근경색, 뇌경색, 말초혈관 질환 기왕력자를 하위군으로 묶어 분석한 결과에서는 두 요법군 간 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 그렇지만 이 같은 결과는 연구설계에서 미리 지정한 하위군 분석이 아니라 자료를 이것 저것 통합하고 분석하는 과정 중에 우연히 발견된 결과였기 때문에 이에 대한 해석은 주의해서 받아들일 필요가 있다. 또한 계열효과(class effect)의 해석에도 주의를 기울여야 한다. 대표적인 예가 심부전 치료에 사용된 β-blockers에 관한 것으로 모든 β-blockers가 심부전 치료에서 효과를 보였던 것은 아니다. 단순하게 계열효과만 생각하여 약물을 사용할 경우 곤란한 일이 발생할 수 있다. 따라서 한 연구결과로 진료관행이 일괄적으로 변경되어서는 안되고, 다수의 연구를 통해 입증된 치료법을 따르지 않는 것 또한 바람직하지 않다. 유명 학회지에 등재된 연구결과라도 대부분의 대규모 임상은 완벽과 거리가 멀기 때문에 주의깊게 해석하여 받아들이는 노력이 반드시 필요하다.
고혈압 치료에서 EBM -1: 강력한 혈압강하
고혈압 치료에서 최우선시 되는 것은 혈압강하 효과다. 혈압외 효과(beyond BP lowering effect)에 대해 논란을 일으킨 첫번째 연구인 HOPE의 경우, ramipril이 정상혈압에서 event rate를 크게 감소시켜 ACE-Is의 혈압외 효과에 대해 제시하였으나, 실제로 위약군과 ramipril군의 24시간 ABPM에서 보이는 차이를 살펴보면 왜 event rate가 감소했는지 쉽게 알 수 있다. 지금까지 진행된 대규모 임상연구 결과를 살펴보면 대부분이 혈압강하 효과에 비례하여 일관된 OR(odds ratio) 곡선을 그리고 있기 때문에 혈압외 효과를 보였던 많은 연구의 대부분이 실제로는 혈압강하 효과에 의지하고 있음에 유의해야 한다. 물론 혈압약들 간에도 개개의 차이가 있지만, 이보다 더 중요한 것, 즉 관건은 혈압강하 효과라 할 수 있다. 물론 예외도 있다. LVH를 동반하고 있는 고혈압 환자를 대상으로 atenolol과 losartan의 효과를 비교한 LIFE에서 혈압강하 효과는 두 약물이 서로 비슷했으나, primary composite end point에서는 유의한 차이가 있었다. 이를 두고 RAS blockers의 혈압외 효과라 주장한 의견도 있었으나, 실제로는 β-blockers인 atenolol이 문제였다. 이와 같이 약제 차이는 분명히 존재하지만, 이는 극히 소수에 불과하고 전체적으로는 혈압강하 효과가 가장 중요하다.
고혈압 치료에서 EBM -2: 낮은 목표혈압
고위험군에서의 목표혈압을 낮게 유지하는 것이 중요하다. HOT 연구에서 모든 고혈압 환자군을 대상으로 분석한 결과 목표혈압의 높고 낮음에 따라 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 당뇨를 동반하고 있는 고혈압 환자군만 따로 분석한 결과 목표혈압의 높고(DBP<90mmHg) 낮음(DBP<80mmHg)에 따라 뚜렷한 차이를 관찰할 수 있었다. 지금까지 발표된 당뇨연구 중 가장 대규모 연구인 UKPDS에서도 혈압을 강력하게 조절한 군과 그렇지 않은 군 사이에는 매우 큰 차이가 있었다. 따라서 일부 환자에서는 강력한 혈압조절이 필요하다. 특히 정상혈압인 협심증 환자를 대상으로 진행된 CAMELOT 연구에서 amlodipine군에서 CV event가 감소한 원인은 amlodipine의 혈압외 효과도 있겠지만 강력한 혈압조절 효과로도 추정해볼 수 있다. 유럽 가이드라인에서는 당뇨병을 수반하고 있거나 위험인자(뇌졸중, 심근경색, 신기능장애, 단백뇨)를 수반하고 있는 고위험 환자군은 목표혈압을 130/80mmHg 미만으로 설정해야 한다고 권고하고 있다.
고혈압 치료에서 EBM -3: 신속한 혈압강하
고위험군에서는 신속한 혈압강하가 중요하다. 고혈압 환자를 대상으로 valsartan과 amlodipine의 효과를 비교한 VALUE 연구 결과, 두 약물의 효능에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났으나, 초기 6개월 간의 혈압차를 보면 SBP가 4mmHg 이상 차이가 난 것을 확인할 수 있다. 즉, amlodipine에 비해 valsartan에서 혈압강하 효과가 6개월 더 늦게 확립되었고, 이 기간 동안 valsartan군에서의 뇌경색, 심근경색, 사망 발생이 거의 2배 가량 많은 것을 확인할 수 있다. 따라서 고위험군일수록 신속한 혈압강하가 필요하다. 과거 유럽 가이드라인에서는 저위험군일 경우 체중감량, 저염식이와 같은 생활요법을 먼저 권고한 후 약물요법을 권장하였으나, 새롭게 개정된 유럽 가이드라인에서는 이 같은 방법은 더 이상 통용되지 않고 2~3주 이내에 혈압약 복용여부를 결정하도록 하고 있다.
고혈압 치료에서 EBM -4: 항고혈압제 혼합요법
한가지 약물만 사용해서는 혈압조절이 잘 되지 않기 때문에 2가지 이상의 약물을 병용하는 혼합요법이 대세이며, 여러 약물 조합 중에서도 특히 CCBs+RAS blockers(ACE-Is 혹은 ARBs)의 혼합이 가장 강력한 효과를 보인다. 이를 잘 보여주는 연구가 고혈압 환자를 대상으로 진행된 ASCOT 연구이다. 이 연구에서는 CCBs(amlodipine) 기반에 ACE-Is(perindopril)를 추가하거나 β-blockers(atenolol) 기반에 diuretics (endroflumethiazide-K)를 추가하고, 그래도 혈압이 조절되지 않을 경우 doxazosin GITS, moxonidine/spironolactone 순으로 점진적으로 약물을 추가하는 방법으로 치료를 하였다. 혈압강하 효과면에서는 CCBs 기반의 치료가 조금 더 우수하고 거의 비슷한 결과를 보였지만, CV event와 치명적 및 비치명적 뇌졸중 발생에서는 CCBs 기반의 치료가 이러한 부정적 사건 발생을 유의하게 감소시킨 것을 관찰할 수 있었다. 이와 비슷하지만 처음부터 병용요법의 효과를 비교한 ACCOMPLISH 연구(CCBs+ACE-Is vs. ACE-Is+diuretics)에서도 CCBs가 포함된 병용요법군에서 임상적 이득이 관찰되었다. 이 연구의 특징 중 하나는 CCBs+ACE-Is 병용요법군에서 목표혈압에 도달한 비율이 80%를 상회했다는 것이다. 지금까지 발표된 고혈압 임상 중 목표혈압에 도달한 비율이 70%를 넘는 연구는 극소수다. 이와 같이 약물요법에 대한 순응도가 높은 원인도 바로 초반에서부터 병용요법을 사용하여 적극적으로 혈압관리를 한 것이 주요했다고 평가된다. 그리고 두 요법군 간의 혈압강하에는 큰 차이가 없었음에도 불구하고 누적 event rate에서는 유의한 차이가 있었다. 그렇다면, 혈압강하 면에서는 큰 차이가 없음에도 불구하고 event rate에서 큰 차이를 보이는 이유는 무엇일까? 이는 ASCOT-CAFE 연구(atenolol+thiazide vs. amlodipine+perindopril)를 통해 알 수 있다. 상완동맥에서 측정한 혈압에서는 두 요법군 간 유의한 차이가 없었으나, 대동맥 내 혈압을 예측할 수 있는 central SBP에서는 4.3mmHg의 차이가 발생해 CCBs+ACE-Is의 병용요법에서 event rate가 유의하게 낮았다. 즉, 약물에 따라 중심혈압을 낮추는 효능에 차이가 있으며, 이 같은 효과는 CCBs를 기본으로 한 약물요법에 필요에 따라 RAS blockers를 추가하여 병용하는 것이 가장 효과적이다.
고혈압 치료에서 EBM -5: 일중 혈압변화폭이 크지 않는 치료
마지막으로, ASCOT 연구자료를 사용해 분석한 가장 최근 연구자료인 amlodipine-기반의 치료군과 atenolol-기반의 치료를 비교한 결과를 살펴보면, 두 치료군 간에 차이가 있다는 것을 알 수 있다[표 1]. 혈압 평균치에서는 큰 차이를 관찰할 수 없지만, 내원 시마다 측정한 혈압수치와 내원 시 반복측정한 혈압수치에서 변화값 차이를 관찰할 수 있다. 즉, atenolol-기반의 치료에서는 측정 시마다 혈압변화가 컸지만, amlodipine-기반의 치료에서는 그렇지 않았다. 이는 24시간 이상 효과가 지속되는 amlodipine 반감기가 영향을 주었을 것으로 생각된다. 또한 약제에 상관없이 혈압 변동성을 기준으로 낮은 군에서 높은 군으로 분류하여 분석한 결과 혈압 변동성이 높을수록 뇌경색과 심근경색 위험이 급격하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 즉, 어떤 약물을 사용하는가도 중요하지만 혈압 변동성이 없는 것 또한 중요하게 고려해야 함을 알 수 있다. 결론적으로 앞서 언급한 모든 사항들이 고혈압 치료에 관한 근거중심의 의학에서 중요한 부분을 차지하고 있기 때문에 이를 실제 고혈압 환자의 진료와 치료에 잘 활용한다면 큰 도움이 될 것으로 기대한다.
김철호 교수 (서울의대)
고혈압 치료에서 가장 이상적인 강압제가 갖추어야 할 조건과 이와 관련하여 CCBs 특히 amlodipine은 어떠한 근거를 가지고 있는가에 대해 알아보겠다.
도입
심혈관 질환의 발생과 이로 인한 사망 원인을 잘 보여주는 CV event continuum을 살펴보면 내피세포 기능이상이 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 그리고 내피세포 기능이상을 유발하는 원인에는 고혈압을 포함한 다수의 위험인자가 있다. 이러한 맥락에서 고혈압이 내피세포 기능이상을 일으키고 동맥경화를 촉진하여 CV event와 mortality에 영향을 미치기 때문에 고혈압 치료로 이 두 가지가 어떻게 변하고 CV event와 mortality에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 한다. 즉, CV event continuum에서 살펴본 고혈압의 종국적인 관리목표는 합병증을 최소화하여 사망률을 감소시키고(hard end point의 개선), 다른 위험인자(예, 당뇨병 발생)를 증가시키지 않으면서 surrogate marker를 개선시키는 것이다. CCBs 특히 amlodipine이 이러한 맥락에서 어떠한 역할을 하는가를 규명해 보겠다.
CCBs의 surrogate marker의 개선효과
첫 번째는 위험인자 중 하나인 당뇨의 증가여부이다. 2007년 당뇨병 발생에 대해 메타 분석한 결과, diuretics>β-blockers>CCBs>위약>ACE-Is>ARBs 순으로 당뇨병이 발생하였다. 특히 diuretics, ACE-Is, CCBs를 사용한 ALLHAT 연구에서 당뇨병 발생이 현저히 많았던 diuretics를 제외하고 ACE-Is와 CCBs의 당뇨병 발생을 비교한 결과, 베이스라인에서 IFG(impaired fasting glucose)가 없는 경우에는 ACE-Is와 CCBs 간 당뇨병 발생 차이가 없었으나, 베이스라인에서 IFG를 동반하고 있었다면 CCBs보다 ACE-Is에서 당뇨병 발생이 약간 더 적었다. 따라서 당뇨병 발생은 ACE-Is에 비해 CCBs가 조금 떨어진다고 볼 수 있다. 두 번째는 내피세포 보호작용이다. 동맥에 아세틸콜린을 주입하면서 전완 혈류의 증가를 관찰한 결과 정상인에 비해 고혈압 환자에서 혈류가 둔화된 것을 관찰할 수 있으며, ACE-Is(enalapril)와 CCBs(amlodipine)를 사용해 혈압을 정상화시킨 결과 두 약물 모두 똑같이 내피세포 기능이 향상된 것을 관찰할 수 있었다. 따라서 내피세포 기능향상은 ACE-Is와 CCBs가 동등하다. 또 하나 내피세포에서 방출되는 지표물질(PAI-1과 t-PA)의 변화를 살펴본 결과, 위약에 비해 ACE-Is는 PAI-1을 감소시키고 t-PA를 증가시켜 혈전생성을 감소시키며, 여기에 CCBs를 추가할 경우 t-PA 증가가 더욱 현저해져 혈전생성이 크게 감소한다. 이에 비해 ARBs는 PAI-1과 t-PA를 증가시켜 혈전생성에 별다른 효과가 없고, 여기에 HCTZ를 추가할 경우 PAI-1을 증가시키고 t-PA 변화가 없기 때문에 혈전생성이 오히려 증가한다. 따라서 내피세포 기능을 향상시키기 위해서는 ACE-Is와 CCBs의 병용이 가장 좋다. 세 번째는 동맥경화 퇴축여부이다. 이와 관련해서는 경동맥 초음파를 실시하여 IMT의 변화를 측정한 PREVENT 연구가 대표적이다. 즉, 위약에서는 시간경과에 따라 경동맥 IMT가 증가한 반면 amlodipine에서는 IMT의 증가가 거의 없었다. 이것이 혈압강하에 의한 것인지 아니면 amlodipine의 고유한 효과인지는 확실하게 구별할 수는 없었지만 amlodipine 투여로 경동맥 IMT 변화가 최소화 된다는 것을 알 수 있었다. 이 외에도 관상동맥에서 IVUS를 실시하여 죽종(atheroma)의 부피를 측정하여 동맥경화 정도를 살펴본 연구가 있는데, CAMELOT 연구의 하위연구인 NORMALISE 연구가 바로 그것이다. 위약의 경우 시간경과에 따라 관상동맥에서 죽종이 증가한 반면, amlodipine을 사용한 경우 그 증가 정도가 훨씬 적었다. 즉, 혈압강하 정도에 따라 강하폭이 크면 죽종이 감소하고 혈압강하가 없으면 죽종이 증가하는 소견을 보이기 때문에, 이 같은 맥락에서 혈압강하 작용이 강력한 CCB의 경우 죽종을 감소시킬 수 있다는 것을 예측할 수 있다. 마지막으로 hard end point인 심혈관 질환의 감소를 들 수 있다. 이와 관련해서는 굉장히 많은 연구가 진행되었다. 특히, 메타분석 결과 ACE-Is에 비해 CCBs는 뇌졸중을 훨씬 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 즉, 동일하게 SBP를 10mmHg 감소시켰더라도 CCBs의 뇌졸중 위험감소는 30%인 것에 반해 ACE-Is의 뇌졸중 위험감소는 20%에 지나지 않아 CCBs가 훨씬 더 효과적으로 뇌졸중을 예방하는 것을 알 수 있다[그림 2].
혈압강하제의 최강자 CCBs
이상의 내용을 포함하여 CCBs가 포함된 최근의 연구결과를 살펴볼 때, CCBs보다 강력한 효능을 지닌 약물은 없는 것으로 보인다. 단일 약물요법만을 비교한 ALLHAT (CCBs=Diuretics=ACE-Is), VALUE(CCBs≥ARBs), CAMELOT (CCBs>ACE-Is)에서 CCBs는 상대 약물에 비해 동등하거나 우월한 효능을 보였고, 병용요법을 비교한 ASCOT(CCBs±ACE-Is>BBs±Diuretics), ACCOMPLISH(CCBs+ACE-Is>ACE-Is+Diuretics)에서는 상승효과로 인해 확실하게 CCBs가 포함된 약물요법에서 우월한 효능을 보였다. 즉, 다른 약물군에 비해 CCBs가 열등한 것으로 입증된 연구는 단 1건도 없었기 때문에 효능면에서는 CCBs를 능가하는 강자는 없는 것으로 생각된다. 이와 같이 CCBs는 강력한 강압작용, 대사적 중립성 이외에도 실제적으로 모든 항고혈압제와 쉽게 병용할 수 있기 때문에 병합요법이 용이하다. 이상적인 강압제의 요건에 맞춰 각 계열별 약물을 비교해본다면, 우선 ACE-Is와 ARBs는 내피세포 기능향상이나 동맥경화 퇴축, 심혈관 질환의 예방 효과는 있지만 혈압강하가 약하다는 단점이 있으며, β-blockers는 혈압강하 효과는 우수하지만 부작용이 많고, 개발된지 오래된 약물이라 surrogate marker나 CV event 관련 연구가 많지 않으며 다른 계열의 약물과 비교해 특히 뇌졸중을 예방하지 못한다는 단점이 있다. Diuretics 역시 강압효과는 강하지만 장기복용시 당뇨병과 저칼륨혈증과 같은 부작용 발생이 많고 β-blockers와 마찬가지로 surrogate marker에 관한 연구가 없다. 이들 약물에 비해 CCBs는 위험인자를 증가시키지 않으면서, 부작용이 적고, 강력한 혈압강하 작용을 가지고 있으며, surrogate marker와 hard end point의 개선을 입증하는 증거가 있기 때문에 현재까지 사용되고 있는 강압제 중 가장 이상적인 강압제라 할 수 있을 것이다. 또한 비용-효과면에서도 가장 우수한 약물로 평가되고 있어, 영국 NICE에서는 약물-경제학적으로 가장 우수한 약물로 CCBs를 언급하고 있다.
강석민 교수 (연세의대)
고혈압 환자에서 합병증을 예방하고, 당뇨병을 동반한 고혈압 환자 관리에 관해 살펴보겠다.
ASCOT 연구는 LIFE 연구와 함께 고혈압 1차 치료제에서 β-blockers(특히 atenolol) 퇴출의 빌미를 제공한 임상연구이다. 심혈관 질환 위험인자 3개 이상을 동반하고 있는 고위험 환자군을 대상으로 진행되었으며, 비치명적 MI와 치명적 심혈관 질환의 복합으로 정의된 primary end point에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 β-blockers 기반의 치료군에 비해 amlodipine 기반의 치료군에서의 primary end point 도달이 약간 더 작았다. 그렇지만 당뇨병 신환 발생은 amlodipine 기반의 치료군이 통계적으로 유의하게(상대적 위험감소인 RRR 30%) 더 낮은 소견을 보였으며, CV mortality 또한 RRR 24% 정도로 amlodipine 기반의 치료군에서 통계적으로 유의하게 낮은 소견이 관찰되었다. 이러한 효과는 모든 원인으로 인한 사망, 즉 전체 사망률에도 반영되어 β-blockers 기반의 치료군에 비해 amlodipine 기반의 치료군이 유의하게 더 낮은 소견을 보였으며(RRR 11%), 연구도 조기에 종료되었다.
고혈압 합병증 1: 당뇨병
2002년 발표되어 JNC 7차 가이드라인의 토대로 사용된 ALLHAT 연구에 대해서도 주목할 필요가 있다. ALLHAT 연구가 전달하고자 하는 주요 메시지는 ACE-Is나 CCBs와 같은 다른 계열의 약물에 비해 chlorthalidone이라는 이뇨제가 CV mortality나 morbidity에서 열등하지 않고 더 나아가 심부전 발생을 감소시키기 때문에 저렴하고 효과적인 약제라고 주장하고 있었다. 작년 ACC에서 ALLHAT 연구의 10년 추적조사 결과가 발표되었으며, 이전 연구결과와 동일한 소견을 보였다. ALLHAT 연구에 사용된 chlorthalidone의 최대용량은 25㎎이었으며, 이 용량은 HCTZ 상용량의 2배, 즉 HCTZ 50㎎에 해당한다. CV event에서는 다른 계열의 약물과 큰 차이가 없다고 했지만 이뇨제는 지질 프로파일과 혈당에 영향을 미치고 당뇨병 신환을 증가시키는 소견을 보였다.
명백한 2형 당뇨병성 신증 환자(단백뇨 900㎎/24hrs 이상)를 대상으로 진행된 IDNT 연구에서는 목표혈압을 135/85mmHg 이하로 하여 CCBs(amlodipine 10㎎/qd)와 ARBs(irbesartan 300㎎/qd), 이들 두 약물에 대응하는 위약의 효능을 비교하였다. Primary end point는 혈청 크레아티닌 수치의 2배 증가, ESRD, 사망에 이르기까지 소요된 시간의 복합으로 정의하였고 다양한 CV end point를 secondary end point로 정의하였다. 위약군에 비해 적극적 치료를 실시한 irbesartan군과 amlodipine군은 통계적으로 유의하게 혈압을 저하시켰고 두 치료군간의 유의한 혈압차는 없었다. Primary end point의 경우 amlodipine에 비해 irbesartan에서 통계적으로 유의하게 긍정적인 결과가 도출되었으나, 하위분석 결과 amlodipine에 비해 irbesartan에서 MI 발생이 훨씬 더 높았고(MI paradox), 뇌졸중 발생도 더 많았다.
고혈압 합병증 2 : 뇌졸중
고혈압 환자에서 발생할 수 있는 여러 가지 합병증 중 뇌졸중은 심장내과의가 특별한 관심을 두지 않는 질환일 수도 있지만, 뇌졸중 환자의 고혈압 유병률이 거의 60%를 육박하기 때문에(Yu et al. J Korean Neurol Assoc 2006;24:535) 뇌졸중에 관한 합병증에 관심을 가질 필요가 있다. 24개 무작위 통제임상을 메타분석한 자료에서도 DBP 5mmHg를 감소시킬 경우 뇌졸중 기왕력 동반여부와 상관없이 고혈압 환자군과 정상혈압 모두에서 뇌졸중이 30~40% 정도 예방되었다. 또 다른 메타분석에서 5년에 걸쳐 SBP 10~12mmHg, DBP 5~6mmHg를 감소시킨 결과, 뇌졸중은 38%, 관상동맥 심질환은 16% 감소했으며, 이를 통해 혈압조절이 뇌졸중과 관상동맥 심질환 예방에서 매우 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있다.
다른 계열의 약물에 비해 CCBs가 뇌졸중 예방에서 우월하다는 주장에 대해 ARBs인 valsartan이 도전한 임상이 VALUE 연구이다. 치명적 및 비치명적 뇌졸중을 평가지표로 하여 amlodipine과 valsartan을 직접 비교(head-to-head)한 결과, valsartan보다 amlodipine이 뇌졸중을 보다 효과적으로 예방할 수 있는 것으로 드러났다. 이와 같이 amlodipine에 유리한 결론이 도출된 원인으로는 slow-on-set인 valsartan에 비해 amlodipine은 초반부터 혈압조절을 잘 하여 연구초반부에서 사망을 크게 줄였기 때문인 것으로 예상된다.
지금도 고령화 사회라고는 하지만 앞으로 고령화가 가속화되면서 65세 이상의 고령 및 80세 이상의 초고령 고혈압 환자는 계속해서 증가할 것이다. 이들 고령 및 초고령 환자에서의 혈압관리를 살펴보면, 과거 초고령 환자를 대상으로 진행된 역학연구 결과 과도한 혈압조절이 오히려 사망을 증가시켰다는 연구가 있었다. 2년전 60~65세 연령층을 대상으로 진행된 기존의 고혈압 연구와는 차별되게 80세 이상의 초고령자를 대상으로 진행된 HYVET 연구결과가 발표되어 이목을 끌었다. HYVET에서는 150/80mmHg 도달을 목표로 80세 이상 고혈압 환자에게 이뇨제인 indapamide SR를 기본적 치료제로 사용하고 필요에 따라 perindopril을 병용한 치료로 여러 가지 면에서 유익한 효과를 볼 수 있었다. 물론 해당 환자군 자체가 고령이지만 고위험 환자군은 아니었다는 반론이 제시되기도 하였지만, 추적조사 중앙값 1.8년간 indapamide SR+perindopril에서 SBP와 DBP가 각각 15mmHg와 6mmHg 더 낮았고, 통계적 유의성은 없지만 뇌졸중을 30% 감소시켰으며, 전체 사망과 심부전 발생은 유의하게 감소한 소견을 보였다.
뇌졸중에 대한 amlodipine의 효과는 다른 약제에 비해 매우 효과적이며(head-to-head study 비교), 위약에 비해서도 효과적이었다. Amlodipine의 장점 중 하나는 반감기가 평균 35~55시간 정도로 CCBs 중에서 가장 길다는 것이다. 특히 뇌졸중을 예고하는 파라미터 중 아침혈압 상승(morning surge)이 중요한 역할을 하는데, 반감기가 긴 약물을 사용할 경우 혈압이 일정하게 잘 유지되어 이론적으로 뇌졸중을 예방할 수 있다. 실제 임상진료에서 많은 임상의들이 고혈압 치료에서 어떤 약물을 선택할 것인지를 두고 고민을 하게 되는데, Stroke와 MI 발생을 지표로 이들 약물의 효과를 메타분석한 자료에 의하면, ARBs나 ACE-Is보다 CCBs 특히 amlodipine이 가장 효과적이고, 심부전을 지표로 이들 약물 효과를 메타분석한 자료에서는 ACE-Is가 가장 효과적임을 알 수 있다[그림 3]. ■
| 특집기획 |
| 간 이식 환자에게 적절한 면역 억제제의 선택에 대해 다양한 측면에서 최신 자료를 공유할 수 있는심포지엄이 개최되었다. 본지에서는 4회에 걸쳐 심포지엄의 내용을 요약 정리하여 게재한다. <편집자주> |
김철호 교수 (서울의대)
이 자리에서는 지난 20여 년간 EBM(evidence based medicine)의 토대가 된 노바스크의 여러 임상 데이터를 살펴보는 시간을 갖도록 하겠다. 溫故而知新이라는 말로 같이 옛 것 알아 새것을 발견할 수 있는 자리가 되었으면 한다. 토론시간에는 고혈압 치료의 전반적인 내용에 대한 토론의 시간을 갖도록 하겠다.
| 1. Evidence-Based Medicine in Hypertension |
고혈압에서 근거중심의 의학, 즉 EBM에서 무엇이 중요한지를 살펴보도록 하겠다.
근거중심 의학은 직관(intuition)이나 개인적인 경험과 같이 주관적인 느낌을 토대로 환자를 진료하지 않고 임상연구를 통한 객관적 증거에 근거하여 환자를 치료해 궁극적으로는 전반적인 진료의 질을 높이는데 그 목적이 있다. 그렇다면 진료에 활용될 수 있는 근거와 증거는 어디에서 나오는 것일까? 그것은 임상연구에서 나오며, 이는 EBM 피라미드에 잘 반영되어 있다[그림 1]. 즉, 잘 설계된 임상연구를 근거로 메타분석을 비롯한 체계적인 분석을 통해 치료관행이 입증되면 가이드라인으로 제시될 수 있고, 이를 토대로 시행되는 근거중심의 진료는 개개인 환자의 진료에 도움이 될 수 있다. 따라서 정확한 분석을 통해 새로운 소견을 제시하면서 환자진료에 활용할 수 있는(clinically relevant) 중요한 논문을 선별하는 것이 중요하다.
임상논문에서 사용하는 지표의 중요성: clinical end point와 surrogate marker
Surrogate marker는 그 변화가 clinical end point를 예측한 만큼 차이나게 해야 하며, 약물에 의한 clinical end point의 차이가 모두 surrogate marker의 변화에 의한 것이어야 한다. 이러한 맥락에서 특히, 고혈압 임상에서는 혈압증감에 따라 사망률이 변하기 때문에 혈압자체가 가장 좋은 surrogate marker로 받아들여지고 있지만, 실제 임상에서는 여러 가지 이유로 인해 잘못된 surrogate marker 지정으로 연구가 실패하는 경우도 많다. 대표적으로 CAST가 그 예라 할 수 있다. CAST에서는 급성 심근경색 이후 돌연사가 증가하는데, 돌연사의 원인의 상당부분이 심실부정맥인 것에 착안하여, 심실부정맥을 감소시키는 flecainide와 encainide가 AMI 이후 사망을 줄일 수 있다는 가정을 검증하고자 연구를 실시하였다. 그러나 이들 약물을 사용해본 결과 부정맥은 감소했으나 오히려 사망은 증가한 결과가 나왔다. 이와 같이 surrogate marker만을 end point로 사용한 연구의 해석에는 특별한 주의가 요구된다. ILLUMINATE에서는 torcetrapib이 긍정적인 작용을 하는 HDL-C를 상승시켰으나 CV event 발생을 증가시켰고, ENHANCE에서도 ezetimibe가 LDL-C는 저하시켰지만 경동맥 IMT를 감소시키지 못했다. 또한 임상연구 결과를 실제 진료에 적용하는 과정에도 주의가 필요하다. 예를 들어, 진행된 심부전 환자에서 spironolactone을 사용하여 예후를 개선시킨 RALES 연구의 경우, 임상에서는 칼륨농도를 빈번하게 모니터링하면서 고칼륨혈증과 같은 부작용을 예방할 수 있었으나, 실제 진료환경에서는 칼륨농도 모니터링이 제대로 되지 않아 다른 결과가 초래되었다.
연구설계의 중요성: 하위군 분석과 연구결과 해석
하위군 분석 또한 중요하다. 해당 결과가 특정 집단에서도 효과적일 수 있는지를 평가하는데 도움이 되기 때문이다. 즉, 남녀간, 고령자와 젊은이간, 동반질환의 유무에 따라 하위군을 분류할 수 있지만, 통계는 확률(우연)이기 때문에 하위군 분석을 자세하게 하면 그 중 일부는 유의성을 가질 수 있다. 따라서 과도한 하위군 분석은 통계적 오류를 발생시킬 우려가 있다. 이를 잘 보여주는 것이 CHARISMA 연구이다. 고위험군에서 아스피린 단독과 아스피린-플라빅스 병용을 비교한 결과 병용요법이 단독요법에 비해 좋지 못한 결과를 나타내었다. 그러나 심근경색, 뇌경색, 말초혈관 질환 기왕력자를 하위군으로 묶어 분석한 결과에서는 두 요법군 간 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 그렇지만 이 같은 결과는 연구설계에서 미리 지정한 하위군 분석이 아니라 자료를 이것 저것 통합하고 분석하는 과정 중에 우연히 발견된 결과였기 때문에 이에 대한 해석은 주의해서 받아들일 필요가 있다. 또한 계열효과(class effect)의 해석에도 주의를 기울여야 한다. 대표적인 예가 심부전 치료에 사용된 β-blockers에 관한 것으로 모든 β-blockers가 심부전 치료에서 효과를 보였던 것은 아니다. 단순하게 계열효과만 생각하여 약물을 사용할 경우 곤란한 일이 발생할 수 있다. 따라서 한 연구결과로 진료관행이 일괄적으로 변경되어서는 안되고, 다수의 연구를 통해 입증된 치료법을 따르지 않는 것 또한 바람직하지 않다. 유명 학회지에 등재된 연구결과라도 대부분의 대규모 임상은 완벽과 거리가 멀기 때문에 주의깊게 해석하여 받아들이는 노력이 반드시 필요하다.
고혈압 치료에서 EBM -1: 강력한 혈압강하
고혈압 치료에서 최우선시 되는 것은 혈압강하 효과다. 혈압외 효과(beyond BP lowering effect)에 대해 논란을 일으킨 첫번째 연구인 HOPE의 경우, ramipril이 정상혈압에서 event rate를 크게 감소시켜 ACE-Is의 혈압외 효과에 대해 제시하였으나, 실제로 위약군과 ramipril군의 24시간 ABPM에서 보이는 차이를 살펴보면 왜 event rate가 감소했는지 쉽게 알 수 있다. 지금까지 진행된 대규모 임상연구 결과를 살펴보면 대부분이 혈압강하 효과에 비례하여 일관된 OR(odds ratio) 곡선을 그리고 있기 때문에 혈압외 효과를 보였던 많은 연구의 대부분이 실제로는 혈압강하 효과에 의지하고 있음에 유의해야 한다. 물론 혈압약들 간에도 개개의 차이가 있지만, 이보다 더 중요한 것, 즉 관건은 혈압강하 효과라 할 수 있다. 물론 예외도 있다. LVH를 동반하고 있는 고혈압 환자를 대상으로 atenolol과 losartan의 효과를 비교한 LIFE에서 혈압강하 효과는 두 약물이 서로 비슷했으나, primary composite end point에서는 유의한 차이가 있었다. 이를 두고 RAS blockers의 혈압외 효과라 주장한 의견도 있었으나, 실제로는 β-blockers인 atenolol이 문제였다. 이와 같이 약제 차이는 분명히 존재하지만, 이는 극히 소수에 불과하고 전체적으로는 혈압강하 효과가 가장 중요하다.
고혈압 치료에서 EBM -2: 낮은 목표혈압
고위험군에서의 목표혈압을 낮게 유지하는 것이 중요하다. HOT 연구에서 모든 고혈압 환자군을 대상으로 분석한 결과 목표혈압의 높고 낮음에 따라 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 당뇨를 동반하고 있는 고혈압 환자군만 따로 분석한 결과 목표혈압의 높고(DBP<90mmHg) 낮음(DBP<80mmHg)에 따라 뚜렷한 차이를 관찰할 수 있었다. 지금까지 발표된 당뇨연구 중 가장 대규모 연구인 UKPDS에서도 혈압을 강력하게 조절한 군과 그렇지 않은 군 사이에는 매우 큰 차이가 있었다. 따라서 일부 환자에서는 강력한 혈압조절이 필요하다. 특히 정상혈압인 협심증 환자를 대상으로 진행된 CAMELOT 연구에서 amlodipine군에서 CV event가 감소한 원인은 amlodipine의 혈압외 효과도 있겠지만 강력한 혈압조절 효과로도 추정해볼 수 있다. 유럽 가이드라인에서는 당뇨병을 수반하고 있거나 위험인자(뇌졸중, 심근경색, 신기능장애, 단백뇨)를 수반하고 있는 고위험 환자군은 목표혈압을 130/80mmHg 미만으로 설정해야 한다고 권고하고 있다.
고혈압 치료에서 EBM -3: 신속한 혈압강하
고위험군에서는 신속한 혈압강하가 중요하다. 고혈압 환자를 대상으로 valsartan과 amlodipine의 효과를 비교한 VALUE 연구 결과, 두 약물의 효능에는 유의한 차이가 없는 것으로 나타났으나, 초기 6개월 간의 혈압차를 보면 SBP가 4mmHg 이상 차이가 난 것을 확인할 수 있다. 즉, amlodipine에 비해 valsartan에서 혈압강하 효과가 6개월 더 늦게 확립되었고, 이 기간 동안 valsartan군에서의 뇌경색, 심근경색, 사망 발생이 거의 2배 가량 많은 것을 확인할 수 있다. 따라서 고위험군일수록 신속한 혈압강하가 필요하다. 과거 유럽 가이드라인에서는 저위험군일 경우 체중감량, 저염식이와 같은 생활요법을 먼저 권고한 후 약물요법을 권장하였으나, 새롭게 개정된 유럽 가이드라인에서는 이 같은 방법은 더 이상 통용되지 않고 2~3주 이내에 혈압약 복용여부를 결정하도록 하고 있다.
고혈압 치료에서 EBM -4: 항고혈압제 혼합요법
한가지 약물만 사용해서는 혈압조절이 잘 되지 않기 때문에 2가지 이상의 약물을 병용하는 혼합요법이 대세이며, 여러 약물 조합 중에서도 특히 CCBs+RAS blockers(ACE-Is 혹은 ARBs)의 혼합이 가장 강력한 효과를 보인다. 이를 잘 보여주는 연구가 고혈압 환자를 대상으로 진행된 ASCOT 연구이다. 이 연구에서는 CCBs(amlodipine) 기반에 ACE-Is(perindopril)를 추가하거나 β-blockers(atenolol) 기반에 diuretics (endroflumethiazide-K)를 추가하고, 그래도 혈압이 조절되지 않을 경우 doxazosin GITS, moxonidine/spironolactone 순으로 점진적으로 약물을 추가하는 방법으로 치료를 하였다. 혈압강하 효과면에서는 CCBs 기반의 치료가 조금 더 우수하고 거의 비슷한 결과를 보였지만, CV event와 치명적 및 비치명적 뇌졸중 발생에서는 CCBs 기반의 치료가 이러한 부정적 사건 발생을 유의하게 감소시킨 것을 관찰할 수 있었다. 이와 비슷하지만 처음부터 병용요법의 효과를 비교한 ACCOMPLISH 연구(CCBs+ACE-Is vs. ACE-Is+diuretics)에서도 CCBs가 포함된 병용요법군에서 임상적 이득이 관찰되었다. 이 연구의 특징 중 하나는 CCBs+ACE-Is 병용요법군에서 목표혈압에 도달한 비율이 80%를 상회했다는 것이다. 지금까지 발표된 고혈압 임상 중 목표혈압에 도달한 비율이 70%를 넘는 연구는 극소수다. 이와 같이 약물요법에 대한 순응도가 높은 원인도 바로 초반에서부터 병용요법을 사용하여 적극적으로 혈압관리를 한 것이 주요했다고 평가된다. 그리고 두 요법군 간의 혈압강하에는 큰 차이가 없었음에도 불구하고 누적 event rate에서는 유의한 차이가 있었다. 그렇다면, 혈압강하 면에서는 큰 차이가 없음에도 불구하고 event rate에서 큰 차이를 보이는 이유는 무엇일까? 이는 ASCOT-CAFE 연구(atenolol+thiazide vs. amlodipine+perindopril)를 통해 알 수 있다. 상완동맥에서 측정한 혈압에서는 두 요법군 간 유의한 차이가 없었으나, 대동맥 내 혈압을 예측할 수 있는 central SBP에서는 4.3mmHg의 차이가 발생해 CCBs+ACE-Is의 병용요법에서 event rate가 유의하게 낮았다. 즉, 약물에 따라 중심혈압을 낮추는 효능에 차이가 있으며, 이 같은 효과는 CCBs를 기본으로 한 약물요법에 필요에 따라 RAS blockers를 추가하여 병용하는 것이 가장 효과적이다.
고혈압 치료에서 EBM -5: 일중 혈압변화폭이 크지 않는 치료
마지막으로, ASCOT 연구자료를 사용해 분석한 가장 최근 연구자료인 amlodipine-기반의 치료군과 atenolol-기반의 치료를 비교한 결과를 살펴보면, 두 치료군 간에 차이가 있다는 것을 알 수 있다[표 1]. 혈압 평균치에서는 큰 차이를 관찰할 수 없지만, 내원 시마다 측정한 혈압수치와 내원 시 반복측정한 혈압수치에서 변화값 차이를 관찰할 수 있다. 즉, atenolol-기반의 치료에서는 측정 시마다 혈압변화가 컸지만, amlodipine-기반의 치료에서는 그렇지 않았다. 이는 24시간 이상 효과가 지속되는 amlodipine 반감기가 영향을 주었을 것으로 생각된다. 또한 약제에 상관없이 혈압 변동성을 기준으로 낮은 군에서 높은 군으로 분류하여 분석한 결과 혈압 변동성이 높을수록 뇌경색과 심근경색 위험이 급격하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 즉, 어떤 약물을 사용하는가도 중요하지만 혈압 변동성이 없는 것 또한 중요하게 고려해야 함을 알 수 있다. 결론적으로 앞서 언급한 모든 사항들이 고혈압 치료에 관한 근거중심의 의학에서 중요한 부분을 차지하고 있기 때문에 이를 실제 고혈압 환자의 진료와 치료에 잘 활용한다면 큰 도움이 될 것으로 기대한다.
| 2. The Importance of CCB in Managing Hypertension |
고혈압 치료에서 가장 이상적인 강압제가 갖추어야 할 조건과 이와 관련하여 CCBs 특히 amlodipine은 어떠한 근거를 가지고 있는가에 대해 알아보겠다.
도입
심혈관 질환의 발생과 이로 인한 사망 원인을 잘 보여주는 CV event continuum을 살펴보면 내피세포 기능이상이 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있다. 그리고 내피세포 기능이상을 유발하는 원인에는 고혈압을 포함한 다수의 위험인자가 있다. 이러한 맥락에서 고혈압이 내피세포 기능이상을 일으키고 동맥경화를 촉진하여 CV event와 mortality에 영향을 미치기 때문에 고혈압 치료로 이 두 가지가 어떻게 변하고 CV event와 mortality에 어떤 영향을 미치는지 알아보고자 한다. 즉, CV event continuum에서 살펴본 고혈압의 종국적인 관리목표는 합병증을 최소화하여 사망률을 감소시키고(hard end point의 개선), 다른 위험인자(예, 당뇨병 발생)를 증가시키지 않으면서 surrogate marker를 개선시키는 것이다. CCBs 특히 amlodipine이 이러한 맥락에서 어떠한 역할을 하는가를 규명해 보겠다.
CCBs의 surrogate marker의 개선효과
첫 번째는 위험인자 중 하나인 당뇨의 증가여부이다. 2007년 당뇨병 발생에 대해 메타 분석한 결과, diuretics>β-blockers>CCBs>위약>ACE-Is>ARBs 순으로 당뇨병이 발생하였다. 특히 diuretics, ACE-Is, CCBs를 사용한 ALLHAT 연구에서 당뇨병 발생이 현저히 많았던 diuretics를 제외하고 ACE-Is와 CCBs의 당뇨병 발생을 비교한 결과, 베이스라인에서 IFG(impaired fasting glucose)가 없는 경우에는 ACE-Is와 CCBs 간 당뇨병 발생 차이가 없었으나, 베이스라인에서 IFG를 동반하고 있었다면 CCBs보다 ACE-Is에서 당뇨병 발생이 약간 더 적었다. 따라서 당뇨병 발생은 ACE-Is에 비해 CCBs가 조금 떨어진다고 볼 수 있다. 두 번째는 내피세포 보호작용이다. 동맥에 아세틸콜린을 주입하면서 전완 혈류의 증가를 관찰한 결과 정상인에 비해 고혈압 환자에서 혈류가 둔화된 것을 관찰할 수 있으며, ACE-Is(enalapril)와 CCBs(amlodipine)를 사용해 혈압을 정상화시킨 결과 두 약물 모두 똑같이 내피세포 기능이 향상된 것을 관찰할 수 있었다. 따라서 내피세포 기능향상은 ACE-Is와 CCBs가 동등하다. 또 하나 내피세포에서 방출되는 지표물질(PAI-1과 t-PA)의 변화를 살펴본 결과, 위약에 비해 ACE-Is는 PAI-1을 감소시키고 t-PA를 증가시켜 혈전생성을 감소시키며, 여기에 CCBs를 추가할 경우 t-PA 증가가 더욱 현저해져 혈전생성이 크게 감소한다. 이에 비해 ARBs는 PAI-1과 t-PA를 증가시켜 혈전생성에 별다른 효과가 없고, 여기에 HCTZ를 추가할 경우 PAI-1을 증가시키고 t-PA 변화가 없기 때문에 혈전생성이 오히려 증가한다. 따라서 내피세포 기능을 향상시키기 위해서는 ACE-Is와 CCBs의 병용이 가장 좋다. 세 번째는 동맥경화 퇴축여부이다. 이와 관련해서는 경동맥 초음파를 실시하여 IMT의 변화를 측정한 PREVENT 연구가 대표적이다. 즉, 위약에서는 시간경과에 따라 경동맥 IMT가 증가한 반면 amlodipine에서는 IMT의 증가가 거의 없었다. 이것이 혈압강하에 의한 것인지 아니면 amlodipine의 고유한 효과인지는 확실하게 구별할 수는 없었지만 amlodipine 투여로 경동맥 IMT 변화가 최소화 된다는 것을 알 수 있었다. 이 외에도 관상동맥에서 IVUS를 실시하여 죽종(atheroma)의 부피를 측정하여 동맥경화 정도를 살펴본 연구가 있는데, CAMELOT 연구의 하위연구인 NORMALISE 연구가 바로 그것이다. 위약의 경우 시간경과에 따라 관상동맥에서 죽종이 증가한 반면, amlodipine을 사용한 경우 그 증가 정도가 훨씬 적었다. 즉, 혈압강하 정도에 따라 강하폭이 크면 죽종이 감소하고 혈압강하가 없으면 죽종이 증가하는 소견을 보이기 때문에, 이 같은 맥락에서 혈압강하 작용이 강력한 CCB의 경우 죽종을 감소시킬 수 있다는 것을 예측할 수 있다. 마지막으로 hard end point인 심혈관 질환의 감소를 들 수 있다. 이와 관련해서는 굉장히 많은 연구가 진행되었다. 특히, 메타분석 결과 ACE-Is에 비해 CCBs는 뇌졸중을 훨씬 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 즉, 동일하게 SBP를 10mmHg 감소시켰더라도 CCBs의 뇌졸중 위험감소는 30%인 것에 반해 ACE-Is의 뇌졸중 위험감소는 20%에 지나지 않아 CCBs가 훨씬 더 효과적으로 뇌졸중을 예방하는 것을 알 수 있다[그림 2].
혈압강하제의 최강자 CCBs
이상의 내용을 포함하여 CCBs가 포함된 최근의 연구결과를 살펴볼 때, CCBs보다 강력한 효능을 지닌 약물은 없는 것으로 보인다. 단일 약물요법만을 비교한 ALLHAT (CCBs=Diuretics=ACE-Is), VALUE(CCBs≥ARBs), CAMELOT (CCBs>ACE-Is)에서 CCBs는 상대 약물에 비해 동등하거나 우월한 효능을 보였고, 병용요법을 비교한 ASCOT(CCBs±ACE-Is>BBs±Diuretics), ACCOMPLISH(CCBs+ACE-Is>ACE-Is+Diuretics)에서는 상승효과로 인해 확실하게 CCBs가 포함된 약물요법에서 우월한 효능을 보였다. 즉, 다른 약물군에 비해 CCBs가 열등한 것으로 입증된 연구는 단 1건도 없었기 때문에 효능면에서는 CCBs를 능가하는 강자는 없는 것으로 생각된다. 이와 같이 CCBs는 강력한 강압작용, 대사적 중립성 이외에도 실제적으로 모든 항고혈압제와 쉽게 병용할 수 있기 때문에 병합요법이 용이하다. 이상적인 강압제의 요건에 맞춰 각 계열별 약물을 비교해본다면, 우선 ACE-Is와 ARBs는 내피세포 기능향상이나 동맥경화 퇴축, 심혈관 질환의 예방 효과는 있지만 혈압강하가 약하다는 단점이 있으며, β-blockers는 혈압강하 효과는 우수하지만 부작용이 많고, 개발된지 오래된 약물이라 surrogate marker나 CV event 관련 연구가 많지 않으며 다른 계열의 약물과 비교해 특히 뇌졸중을 예방하지 못한다는 단점이 있다. Diuretics 역시 강압효과는 강하지만 장기복용시 당뇨병과 저칼륨혈증과 같은 부작용 발생이 많고 β-blockers와 마찬가지로 surrogate marker에 관한 연구가 없다. 이들 약물에 비해 CCBs는 위험인자를 증가시키지 않으면서, 부작용이 적고, 강력한 혈압강하 작용을 가지고 있으며, surrogate marker와 hard end point의 개선을 입증하는 증거가 있기 때문에 현재까지 사용되고 있는 강압제 중 가장 이상적인 강압제라 할 수 있을 것이다. 또한 비용-효과면에서도 가장 우수한 약물로 평가되고 있어, 영국 NICE에서는 약물-경제학적으로 가장 우수한 약물로 CCBs를 언급하고 있다.
| 3. How is Different to Treat Hypertensive Patients with Complications? |
고혈압 환자에서 합병증을 예방하고, 당뇨병을 동반한 고혈압 환자 관리에 관해 살펴보겠다.
ASCOT 연구는 LIFE 연구와 함께 고혈압 1차 치료제에서 β-blockers(특히 atenolol) 퇴출의 빌미를 제공한 임상연구이다. 심혈관 질환 위험인자 3개 이상을 동반하고 있는 고위험 환자군을 대상으로 진행되었으며, 비치명적 MI와 치명적 심혈관 질환의 복합으로 정의된 primary end point에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 β-blockers 기반의 치료군에 비해 amlodipine 기반의 치료군에서의 primary end point 도달이 약간 더 작았다. 그렇지만 당뇨병 신환 발생은 amlodipine 기반의 치료군이 통계적으로 유의하게(상대적 위험감소인 RRR 30%) 더 낮은 소견을 보였으며, CV mortality 또한 RRR 24% 정도로 amlodipine 기반의 치료군에서 통계적으로 유의하게 낮은 소견이 관찰되었다. 이러한 효과는 모든 원인으로 인한 사망, 즉 전체 사망률에도 반영되어 β-blockers 기반의 치료군에 비해 amlodipine 기반의 치료군이 유의하게 더 낮은 소견을 보였으며(RRR 11%), 연구도 조기에 종료되었다.
고혈압 합병증 1: 당뇨병
2002년 발표되어 JNC 7차 가이드라인의 토대로 사용된 ALLHAT 연구에 대해서도 주목할 필요가 있다. ALLHAT 연구가 전달하고자 하는 주요 메시지는 ACE-Is나 CCBs와 같은 다른 계열의 약물에 비해 chlorthalidone이라는 이뇨제가 CV mortality나 morbidity에서 열등하지 않고 더 나아가 심부전 발생을 감소시키기 때문에 저렴하고 효과적인 약제라고 주장하고 있었다. 작년 ACC에서 ALLHAT 연구의 10년 추적조사 결과가 발표되었으며, 이전 연구결과와 동일한 소견을 보였다. ALLHAT 연구에 사용된 chlorthalidone의 최대용량은 25㎎이었으며, 이 용량은 HCTZ 상용량의 2배, 즉 HCTZ 50㎎에 해당한다. CV event에서는 다른 계열의 약물과 큰 차이가 없다고 했지만 이뇨제는 지질 프로파일과 혈당에 영향을 미치고 당뇨병 신환을 증가시키는 소견을 보였다.
명백한 2형 당뇨병성 신증 환자(단백뇨 900㎎/24hrs 이상)를 대상으로 진행된 IDNT 연구에서는 목표혈압을 135/85mmHg 이하로 하여 CCBs(amlodipine 10㎎/qd)와 ARBs(irbesartan 300㎎/qd), 이들 두 약물에 대응하는 위약의 효능을 비교하였다. Primary end point는 혈청 크레아티닌 수치의 2배 증가, ESRD, 사망에 이르기까지 소요된 시간의 복합으로 정의하였고 다양한 CV end point를 secondary end point로 정의하였다. 위약군에 비해 적극적 치료를 실시한 irbesartan군과 amlodipine군은 통계적으로 유의하게 혈압을 저하시켰고 두 치료군간의 유의한 혈압차는 없었다. Primary end point의 경우 amlodipine에 비해 irbesartan에서 통계적으로 유의하게 긍정적인 결과가 도출되었으나, 하위분석 결과 amlodipine에 비해 irbesartan에서 MI 발생이 훨씬 더 높았고(MI paradox), 뇌졸중 발생도 더 많았다.
고혈압 합병증 2 : 뇌졸중
고혈압 환자에서 발생할 수 있는 여러 가지 합병증 중 뇌졸중은 심장내과의가 특별한 관심을 두지 않는 질환일 수도 있지만, 뇌졸중 환자의 고혈압 유병률이 거의 60%를 육박하기 때문에(Yu et al. J Korean Neurol Assoc 2006;24:535) 뇌졸중에 관한 합병증에 관심을 가질 필요가 있다. 24개 무작위 통제임상을 메타분석한 자료에서도 DBP 5mmHg를 감소시킬 경우 뇌졸중 기왕력 동반여부와 상관없이 고혈압 환자군과 정상혈압 모두에서 뇌졸중이 30~40% 정도 예방되었다. 또 다른 메타분석에서 5년에 걸쳐 SBP 10~12mmHg, DBP 5~6mmHg를 감소시킨 결과, 뇌졸중은 38%, 관상동맥 심질환은 16% 감소했으며, 이를 통해 혈압조절이 뇌졸중과 관상동맥 심질환 예방에서 매우 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있다.
다른 계열의 약물에 비해 CCBs가 뇌졸중 예방에서 우월하다는 주장에 대해 ARBs인 valsartan이 도전한 임상이 VALUE 연구이다. 치명적 및 비치명적 뇌졸중을 평가지표로 하여 amlodipine과 valsartan을 직접 비교(head-to-head)한 결과, valsartan보다 amlodipine이 뇌졸중을 보다 효과적으로 예방할 수 있는 것으로 드러났다. 이와 같이 amlodipine에 유리한 결론이 도출된 원인으로는 slow-on-set인 valsartan에 비해 amlodipine은 초반부터 혈압조절을 잘 하여 연구초반부에서 사망을 크게 줄였기 때문인 것으로 예상된다.
지금도 고령화 사회라고는 하지만 앞으로 고령화가 가속화되면서 65세 이상의 고령 및 80세 이상의 초고령 고혈압 환자는 계속해서 증가할 것이다. 이들 고령 및 초고령 환자에서의 혈압관리를 살펴보면, 과거 초고령 환자를 대상으로 진행된 역학연구 결과 과도한 혈압조절이 오히려 사망을 증가시켰다는 연구가 있었다. 2년전 60~65세 연령층을 대상으로 진행된 기존의 고혈압 연구와는 차별되게 80세 이상의 초고령자를 대상으로 진행된 HYVET 연구결과가 발표되어 이목을 끌었다. HYVET에서는 150/80mmHg 도달을 목표로 80세 이상 고혈압 환자에게 이뇨제인 indapamide SR를 기본적 치료제로 사용하고 필요에 따라 perindopril을 병용한 치료로 여러 가지 면에서 유익한 효과를 볼 수 있었다. 물론 해당 환자군 자체가 고령이지만 고위험 환자군은 아니었다는 반론이 제시되기도 하였지만, 추적조사 중앙값 1.8년간 indapamide SR+perindopril에서 SBP와 DBP가 각각 15mmHg와 6mmHg 더 낮았고, 통계적 유의성은 없지만 뇌졸중을 30% 감소시켰으며, 전체 사망과 심부전 발생은 유의하게 감소한 소견을 보였다.
뇌졸중에 대한 amlodipine의 효과는 다른 약제에 비해 매우 효과적이며(head-to-head study 비교), 위약에 비해서도 효과적이었다. Amlodipine의 장점 중 하나는 반감기가 평균 35~55시간 정도로 CCBs 중에서 가장 길다는 것이다. 특히 뇌졸중을 예고하는 파라미터 중 아침혈압 상승(morning surge)이 중요한 역할을 하는데, 반감기가 긴 약물을 사용할 경우 혈압이 일정하게 잘 유지되어 이론적으로 뇌졸중을 예방할 수 있다. 실제 임상진료에서 많은 임상의들이 고혈압 치료에서 어떤 약물을 선택할 것인지를 두고 고민을 하게 되는데, Stroke와 MI 발생을 지표로 이들 약물의 효과를 메타분석한 자료에 의하면, ARBs나 ACE-Is보다 CCBs 특히 amlodipine이 가장 효과적이고, 심부전을 지표로 이들 약물 효과를 메타분석한 자료에서는 ACE-Is가 가장 효과적임을 알 수 있다[그림 3]. ■
| Q & A 좌장 : 강압제중 CCBs가 가장 강력한 강압작용을 가지고 있다고 볼 수 있다. 최근 들어서는 일중 혈압변동 없이 치료하는 약물이 가장 이상적인 강압제라는 주장에 힘이 실리고 있기 때문에 작용시간이 긴 amlodipine은 이러한 기준에 매우 부합하는 약물이라 할 수 있다. 지금부터는 본격적으로 질의 및 답변의 시간을 갖도록 하겠다. Q : 특히 SBP 150mmHg 이상이면서 심박수가 80회 이상으로 빠른 환자에게 CCBs를 적용하면, 심박수가 더 증가하여 심장에 악영향을 주지 않는지? 즉, CCBs가 심박수에 부정적인 영향을 미치는 근거는 없는가? A(김용진교수) : 굉장히 중요한 질문이다. Nifedipine 투약량이 증가할수록 CV event가 증가하는 소견을 보였기 때문에 90년대 중반까지 심장병 환자에게 CCBs는 사용해서는 안되는 약제였다. 그리고 이러한 문제는 심박수를 증가시키면서 심장에 스트레스를 부과하는 속효성(short-acting) CCBs에 의한 것이었다. 그러나 심박수에 거의 변화를 초래하지 않는 지속성(long-acting) CCBs가 개발되면서 이러한 논란은 완전히 없어졌다. Nifedipine SR 또는 amlodipine을 대상으로 진행된 대부분의 연구에서는 심박수의 변화가 없다. 일부 연구에서 심박수가 유의하게 증가한 소견이 관찰되기도 하지만, 앞선 강연에서 언급된 바와 같이 통계적 유의성과 임상적 유의성은 다르기 때문에 결론적으로 surrogate marker에 해당하는 심박수보다 outcome을 중요시 한다면, SBP 150mmHg에 심박수 80회 환자는 물론이고 심박수가 100회라고 하더라도 심박수 증가를 우려해 CCBs를 사용하지 못할 이유는 없다고 본다. A(좌장) : CCBs와 심박수 간의 문제는 과거 short-acting CCBs가 문제였던 것 같다. Q : 외래환자에서 전반적인 추적관찰(follow-up) 간격은 어느 정도가 가장 이상적인지, Chemistry와 EKG의 추적관찰 기간은 어느 정도가 이상적인지,연자들은 어떻게 하고 있는지 궁금하다. A(강석민교수) : 특별하게 정해진 규정은 없는 것 같다. 그렇지만 환자가 예민하거나, 본인의 혈압에 대해 관심이 많거나, 관련증상 호소를 많이 한다면 추적관찰 기간을 짧게 잡는다. 즉, 환자의 임상적인 특성과 공존질환 등을 고려하여 추적관찰 기간을 설정한다. CCBs의 경우 혈압강하 효과가 우수할 뿐만 아니라 혈압이 신속하게 떨어지는 소견을 보이기 때문에 환자자신도 이를 확인하고 싶어하는 경향이 있는 것 같다. 이 때문에 예민하거나 혈압에 관심이 높은 환자의 경우 2주의 간격을 두고 추적관찰을 실시한다. 물론 더 예민한 환자의 경우 1주 후에 추적관찰을 하기도 한다. 그렇지만 특별한 증상이 없는 단순 고혈압 환자의 경우에는 보통 1개월의 간격을 두고 추적관찰을 실시한다. ACE-Is 혹은 ARBs의 경우 반드시 4주 이내에 반드시 chemistry 추적관찰을 실시하여 칼륨 농도를 비롯해 각종 전해질 불균형을 확인하고, 이때 별 이상소견이 없다고 하더라도 6개월까지는 면밀하게 추적관찰을 실시한다. 좌장 : Chemistry와 EKG의 추적관찰 기간을 어떻게 하고 있는지 각각 다시 한번 요약해주시기 바란다. A(강석민교수) : 6개월과 1년 간격으로 실시하고 있다. A(좌장) : LVH 동반여부 결정에서 EKG는 굉장히 중요한 역할을 하지만 EKG voltage가 치료에 빠르게 반응하는 것은 아니기 때문에 1년의 간격을 두고 추적관찰을 실시하는 것이 적당할 것으로 생각된다. Q : 고혈압 환자에서 나타나는 아침혈압 상승의 원인은 무엇이라고 생각하시는지? 만약 약제 반감기 때문에 이 같은 현상이 나타난다면 혈압약을 저녁에 복용하게 하는 것은 어떤지? A(좌장) : 아침혈압 상승은 각성 시 자율신경의 변화에 의해 혈압이 상승하는 현상을 말하는 것으로, 이러한 현상이 심할 경우 조조 고혈압으로 이어질 수 있다. 때문에 아침혈압 상승이 잘 조절이 되지 않으면 저녁에 혈압약을 복용하게 하는 것도 하나의 방법이 될 수 있지만, 첫번째 방법은 작용시간이 긴 약물을 사용하는 것이 원칙이다. 만약 2가지 이상의 약물을 병용하고 있는 환자에서 앞서 언급한 방법으로 아침혈압 상승이 잘 조절되지 않는다면, 그때에는 병용약제 1가지를 저녁에 복용하게 한다. Q : 노바스크(amlodipine besylate)가 우수하다는 것은 이미 다 알고 있지만, 제네릭(generic) 약물이 나타내는 효과에 대해서는 어떻게 생각하고 있는지? A(김용진교수) : 제네릭에 대해서는 경험이 없다. 개인적으로 amlodipine을 처방한 경우 모두 Novasc만 처방하고 있으며, 이에 대해서도 특별한 이유는 없다. 앞서 강연에서 언급했던 바와 같이, 임상연구로부터 획득한 증거를 실제 진료에서 활용할 때, 해당 증거를 그대로 사용할 수 있다면 가능하면 그대로 사용하는 것이 최선이다. 따라서 계열효과를 자의적으로 해석하여 비슷한 효과를 내는 다른 약제로 변경하여 처방하는 것은 바람직하지 못하다. 그러나 위험도가 높지 않은 단순 고혈압 환자군에서는 다른 약물을 사용했다고 해서 잘못된 치료라 할 수는 없고, 다만 심혈관계 위험이 매우 높은 고위험 환자군에서는 임상연구를 통해 입증된 약물을 사용해야 한다. 대표적으로 심부전 환자군은 고위험군에 속하므로 약효가 조금이라도 떨어진다면 그 영향이 매우 크게 나타날 수 있기 때문에 대규모 임상연구에서 증명된 특별한 약물만 사용해야 한다. 그렇지만 단순 고혈압 환자군에서도 임상연구를 통해 입증된 약물을 사용해야 하는지에 대해서는 확답을 줄 수 없고, 상황에 맞게 판단하여 사용해야 할 것이다. Q : 과거에는 고혈압 환자에서 내시경 시술 전이나 수술 직전 혈압을 떨어트리기 위해 아달라트 연질캅셀을 사용할 수 있었지만, 지금은 그럴 수 없다. 이 같은 상황에서는 어떤 약물을 사용하는 것이 좋은지? A(강석민교수) : 개인적으로는 응급상황이 아닌 한, 일단은 혈압을 어느 정도 통제할 수 있는 수준으로 떨어트린 후 내시경 시술이나 수술을 권고하고 있다. 이때 혈압조절을 위해 가장 선호되는 약물이 CCBs이고 혈압이 아주 높은 환자의 경우 CCB에 다른 약물을 add-on하여 혈압을 낮춘다. A(좌장) : 질문은 괜찮던 혈압이 내시경 시술 전 갑자기 올라간 상황에서의 대처법인 것 같다. 개인적인 생각으로는 내시경 시술 전 측정된 혈압상승은 실제 큰 위험은 없다고 본다. 대개의 경우 갑작스런 긴장과 불안이 동반되어 혈압이 올라갈 수 있으며, 이 같은 유형의 고혈압은 치료를 요하는 수준은 아니라고 본다. 이런 환자에게 수면내시경을 실시한다면 내시경 시술 중에는 혈압이 떨어질 것으로 예상된다. Q : Drug-induced DM과 natural DM의 자연경과에 대한 내용으로 ALLHAT study에서 발표된 데이터에서는 diuretics에 의해 유발된 DM의 예후가 자연적으로 발생한 DM의 예후보다 더 좋다고 하는데 사실인가? A(김용진교수) : 약을 써서 생긴 당뇨병은 예후가 좋고 저절로 생긴 당뇨병은 예후가 나쁘다는 것은 과학적으로나 상식적으로 납득하기 어렵다. 결국 당뇨병이 발생했다는 것은 유해한 결과가 발생한 것이기 때문에 당뇨병이 발생한 것을 감수하고서라도 긍정적인 효과가 있었다면 약물치료를 지속해야 한다는 것으로 해석하는 것이 옳다고 본다. 임상연구는 고위험군을 대상으로 2~4년에 걸친 짧은 경과를 관찰하는 것이라는 한계가 있다. 그러나 실제 임상진료에서 접하고 있는 환자들은 10~20년에 걸쳐 치료를 받아왔거나 치료를 지속할 환자들이다. 따라서 2~4년에 걸쳐 관찰한 임상연구에서 당뇨병이 발생하지 않았다는 결과가 나왔다고 하더라도, 이보다 더 길게 고혈압 치료를 받아온 환자에서는 당뇨병이 얼마든지 발생할 수 있다. 이러한 점에서 임상연구 보다는 실제 진료실 환자에서 LVH, HbA1c와 같은 surrogate marker가 중요할 수 있다. 따라서 일반 진료실 환자에게 접근할 때에는 환자의 기저 상태를 토대로 평가한 위험층화가 필요한 것이지, 특정 임상결과 하나에만 초점을 맞춰서 평가를 해서는 안될 것이다. Q : β-blockers를 제외한 다른 계열의 항고혈압제에서는 cardiac outcome에 차이가 없다고 했는데, 실제 개원경험에서 볼 때에는 CV event와 생존 간에 차이가 있는 것으로 느껴진다. 혈압치료제와 상관없이 목표혈압을 낮게 유지하면 CV event와 생존 간에는 차이가 없는가? A(좌장) : 실제로 강력한 혈압조절을 통해 낮은 혈압을 유지한 환자군에서 CV event가 덜 발생한다는 것은 사실이다. 그러나 이와 같은 CV event와 관련된 이득은 몇만 명의 환자를 치료한 결과에서 관찰되는 것이기 때문에 개인의 경험으로 이러한 차이를 느낄 수 있을 것인지에 대해서는 의문의 여지가 있지만, 이론적으로 혈압을 낮게 관리할수록 CV event가 덜 발생한다는 것은 사실이다. 올해 개최된 ACC에서 발표된 연구에 의하면 실제로 심혈관 질환 발병률이 크게 줄어든 것을 확인할 수 있다. 또한 지질, 혈압, 당뇨를 잘 조절할 경우 상당한 합병증을 동반하고 있는 당뇨병 환자군의 연간 사망률이 0.5%까지 감소했다. 따라서 20년 전의 상황과 비교하여 CV event가 크게 감소한 것을 확인할 수 있다. Q : Oral intake를 할 수 없는 중환자에서 혈압조절 방법, 즉, IV 강압제에 관한 내용을 묻고자 한다. A(강석민교수) : 혈압이 높은 환자가 경구제를 복용하지 못하는 상황에서는 IV 강압제로 혈압을 감소시켜야 한다. 이때 쓸 수 있는 약물로는 α와 β 차단작용이 있는 labetalol, 직접적으로 동맥을 확장시켜 신속하게 혈압을 저하시킬 수 있는 작용이 있는 nipride와 같은 것이 있으며, nitroglycerin을 IV로 증량시켜 투약하면 혈압감소 효과도 있기 때문에 경구투약이 불가능한 상황에서는 이들 약물을 IV로 주입하여 혈압을 조절한다. A(좌장) : 경험상으로 labetalol IV가 강압제로 매우 효과적이었던 것 같다. Q : 요즘 고혈압 치료에서 β-blockers는 거의 배제되는 추세이지만, 새로운 세대의 β-blocker인 nebivolol의 경우 NO 방출을 통해 내피세포 기능을 개선시킨다고 하는데, 이에 대한 의견은 어떠한가? A(김용진교수) : 새로운 세대의 β-blocker와 과거 개발된 β-blocker 간에는 분명 차이가 있다. β-blockers에 관한 기존의 고혈압 연구는 모두 atenolol로 진행된 것이다. 지금의 형국은 β-blocker의 효능에 대해서는 동일계열로써 한 배를 타고 가다가, atenolol의 효능이 좋지 않다고 하니까 이제 모두 배에서 내려 atenolol과 다르다고 외치는 격인데, 물론 기존의 atenolol과 다르다는 개연성은 충분하지만, 이를 입증하는 근거는 충분하지 않다. 이와 같이 논리가 빈약하고, 다른 효과가 좋은 약물을 사용할 수 있는 상황에서, 가능성만을 보고 굳이 β-blocker를 고수할 필요는 없다고 생각한다. A(좌장) : Nebivolol이 내피세포 기능을 향상시킬 수 있는 효능을 가지고 있을 수는 있다. 그러나 심혈관 보호효과와 관련하여 nebivolol의 효능을 조사한 연구가 진행된 적은 없다. 물론 nebivolol이 새로운 세대의 β-blocker이기는 하지만, 이것을 김용진 교수가 말씀하신 대로 다른 β-blocker와 구분하여 별개의 약물로 생각하는 것에 대해서는 의문의 여지가 있다. Q : 내당능 장애(glucose intolerence)를 유발시키는 diuretics의 용량은 어느 정도인지? A(강석민교수) : ALLHAT study에서 사용한 chlorthalidone의 용량은 25㎎으로, 다이클로짓(HCTZ) 50㎎에 해당하는 용량이다. A(좌장) : 사실 HCTZ를 50㎎이나 사용하실 분들은 없을 것으로 생각된다. Diuretics를 고용량으로 사용하면 내당능 장애가 쉽게 발생한다. 이와 같이 고용량으로 사용할 경우에도 내당능 장애가 발생하지만, 저용량이라고 하더라도 장기에 걸쳐 사용할 경우 내당능 장애가 발생할 우려가 있다. 그리고 저용량이기 때문에 안전하다는 증거는 없기 때문에 diuretics를 사용할 때에는 주의를 해야 한다. Q : 40대 후반의 흡연자이고, 내원시 측정한 혈압(SBP/DBP)이 160/100mmHg 정도일 때 (경제적인 고려는 하지 않고) CCBs와 ARBs 중 어떤 약물로 치료하는 것이 좋은지? A(김용진교수) : 사실, CCBs와 ARBs 중에서 특정 약물이 더 좋다고 단정적으로 말할 수는 없을 것 같다. 그렇지만 혈압약의 1차 목표를 충족시킬 수 있는 약물, 즉 혈압강하 효과가 우수한 약물을 사용하는 것이 궁극적으로는 가장 중요하다고 볼 수 있다. 그렇다면 어떤 약물이 혈압강하 효과가 우수한가? ACCOMPLISH, ASCOT를 비롯해 지금까지 발표된 임상연구를 돌이켜볼 때, 혈압차가 1~2mmHg 정도밖에 되지 않더라도 항상 통계적으로 유의하게 혈압이 낮은 쪽은 CCBs가 포함된 치료군이었다. 물론 개인적인 생각일 수도 있겠지만, 혈압강하 효과가 가장 우수한 약물은 CCBs이다. 따라서 흡연을 하고 있는 고혈압 환자의 경우, 생활습관 개선을 병행한다고 하더라도 160/100mmHg 정도로 혈압이 높기 때문에 결국에는 증량 내지는 다른 계열의 약물을 추가하는 조치가 반드시 필요할 것으로 예상된다. 이에 제 개인적으로는 환자의 순응도를 고려하여 1차 치료는 CCBs로 시작하고 이후 ARBs를 추가하는 방식으로 치료를 진행할 생각이지만, 결국 어떤 치료를 어떻게 진행하는가는 담당자의 개인적인 선택에 달린 문제라 할 수 있을 것 같다. A(좌장) : 김용진 교수의 말에 동감하며, 정답은 없는 것으로 생각된다. 비교적 젊은 환자에 속하므로 ACD algorism에 의해 RAS blockers를 먼저 선택해 사용할 수도 있고, 혈압이 높은 편에 속하기 때문에 처음부터 강력한 혈압강하 효과가 있는 CCBs을 선택해 사용할 수도 있다. 그렇지만 혈압이 높기 때문에 종국적으로는 RAS blockers와 CCBs를 병용할 것으로 예상된다. Q : 심계항진을 호소하는 환자에서 ACE-Is나 CCBs보다는 β-blockers가 효과적인 경우가 많은데, 이때 β-blockers 단독으로 혈압이 잘 조절된다면, 장기적으로 β-blockers 단독요법을 지속해도 괜찮은지, 아니면 연령에 따라 치료법을 변경해야 하는지? A(강석민교수) : 일단 혈압조절이 잘 된다는 것은 좋은 일이다. HOPE study, ONTARGET study의 결과를 근거로 ARBs 제제인 telmisartan이 혈관보호 효과가 있다는 적응증을 인정받았다. 이 이야기는 혈압과 관계없이 여러 가지 위험요인을 동반하고 있는 55세 이상의 연령층에서는 혈관보호 효과가 있는 telmisartan이 ACE-Is에 순응하지 못하는 환자에게 효과적이라는 것을 의미한다. 즉 이 같은 경우에는 혈압외 효과를 크게 인정받은 것이라 할 수 있다. 따라서 심계항진을 호소하는 고혈압 환자가 일단 β-blockers 단독으로 혈압이 잘 조절되고 있는 상황이라면, β-blockers를 교체하기 보다는 여러 가지 위험요인을 고려해, 혈압외 효과로 혈관보호 효과가 있는 ramipril이나 telmisartan을 추가로 처방하는 것을 고려해 볼 수 있겠다. A(좌장) : 고혈압 치료와 관련한 British Guideline에서도 1차 치료제로 β-blockers를 제외시켰다. 이와 관련된 주석 중 하나는 기존에 사용하던 β-blockers로 혈압조절이 잘 되는 환자의 경우 β-blockers를 굳이 다른 약물로 교체할 필요는 없다는 내용이 있다. 마찬가지로 언급된 환자에서도 혈압조절에 문제가 없다면 사용해오던 β-blockers를 다른 약물로 교체할 필요는 없다고 생각한다. 좌장 : 늦은 시간까지 참여해 주셔서 감사드린다.오늘 이 자리가 환자 진료에 있어 많은 도움이 되기를 바라면서 오늘의 강연과 토의는 이것으로 마치겠다. |
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