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김완석 ｜아산병원 교수 ｜
전립선암은 서구에서 흔히 발생하는 암으로 최근 우리나라에서도 증가 추세를 나타내고 있다. 전립선암은 다른 암과 달리 전구암 단계에서 임상적으로 의미 있는 암으로 발전하는데 오랜 시간이 걸리므로 chemoprevention의 대상이 되는데 좋은 조건을 갖추고 있다. 또한 전립선암 관련 의료비의 상승 또한 chemoprevention에 대한 관심을 높이는데 일조하고 있다. Chemoprevention은 특정한 자연물질이나 합성물질을 이용하여, 임상적으로 의미 있는 암으로 발전하기 이전에 carcinogenic process를 되돌리거나 막는 것을 의미한다. DHT(dihydrotestosterone) 생성에 중요한 역할을 하는 5ARI(5 alpha reductase inhibitor)가 가장 많은 연구가 되고 있다. 일반적으로 BPH(benign prostate hyperplasia)가 있는 사람에서 5ARI가 투여되면 약 30% 정도의 전립선 용적을 줄이고 증상을 개선하는 것을 알려져 있다. 또한 혈중 PSA농도도 50~60% 가량 떨어뜨리는 것으로 알려져 있다. 최근에 전립선암의 chemoprevention에 관한 몇 가지 연구 결과들이 발표되었다. 대표적으로 PCPT(prostate cancer prevention trial)에서는 비교적 유해하지 않은 약제를 이용하여 전립선암이 예방될 수 있는 가능성을 보여주었지만, SELECT(selenium & vitamin E cancer prevention trial)에서는 그렇지 않은 결과를 보여주었다.
전립선의 예방을 주장하는 이유
생물학적 관점
전립선암의 분자생물학적 병인이 이러한 예방을 이야기 하는 첫번째 이유일 수 있다. 전립선암의 carcinogenesis는 유전자적, 유전자외적 변화에 의한 다단계를 거치는 과정이다. HGPIN, proliferative inflammatory atropy, atypical small acinar neoplasia 등을 비롯한 몇몇 전립선암의 전암병변들이 언급되고 있다. 이러한 병변들은 임상적으로 의미있는 전립선암이 되기 20여년 전부터 나타나는 것으로 알려져 있고, 이러한 긴 carcinogenesis는 전립선암을 예방할 수 있는 기회를 제공한다고 할 수 있을 것이다.
임상적 관점
전립선암으로 인한 사망률은 조기진단과 예방, 치료의 발전으로 줄일 수 있다. 전립선암에 대한 screening에 대한 한계는 PLCO(Prostate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial)와 ESRPC(European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) 등의 최근의 대단위 연구들에서 한계를 드러내었다.
ESRPC에서는 50세부터 70세 사이의 16만2,433명을 대상으로 하여 주로 4년의 간격으로 PSA screening을 시행한 검진시행군과 그렇지 않은 대조군을 무작위로 나누어 전립선암 사망률의 차이를 분석하였다. 양군 모두에서 주로 PSA 3ng/ml를 절단치로 하여 그 이상인 경우에 6군데 전립선 조직검사를 권유하였고, 양군에 동등한 조건으로 전립선암 특이 사망률을 추적관찰하여 중간 결과를 발표하였다. 평균추적관찰 기간은 8.8년이었고, 전립선암 진단율은 검진군에서 8.2%와 대조군에서 4.8%로 나타났다. 결과적으로 PSA screening을 시행한 군에서 전립선암으로 사망할 수 있는 누적위험도가 0.80(95% CI, 0.65~0.98; P=0.04)이었고, PSA screening은 전립선암 사망률을 20% 감소시키는 것으로 나타났다. 그렇지만 조기검진에 따르는 과잉진단과 과잉치료를 경고하였다. PLCO에서는 7만6,693명을 검진군과 대조군으로 나누어 4년 동안 매년 직장수지검사와 6년동안 매년 PSA검사를 시행하였다. PSA 절단치는 4.0ng/ml로 하였다. 임상시험 10년 후의 검진군에 전립선암 사망에 대한 상대위험도가 1.11(95% CI, 0.83~1.50)로 양군에서 통계적으로 의미있는 차이을 보이지 않아, PSA screening 전립선암 사망을 감소시키지 못한다고 결론을 내렸다.
만약 55세에 screening을 시작한다면, 전립선암의 과잉진단율이 30~50%가 될 것이다. 만약 과잉진단이 죽지 않는 전립선암이라고 한다면 이러한 과잉진단은 84%가 될 것이라는 보고도 있다. 이러한 보고들에 의하여 PSA screening은 전립선암 특이 사망률은 약간 낮추며, 과잉진단에 대한 위험성을 가진다고 할 수 있다.
전립선암 진단 후 여러가지 치료들이 시행되고 있다. 수술을 포함한 근치적 치료와 active surveillance 등의 많은 치료들이 행해지고 있다. 특히 active survaillance는 10년 이상의 추적관찰에서 낮은 사망률을 보여주고 있지만, 미국의 경우 저위험군의 5% 정도만 active surveillance를 선택하고 있고, 이들도 결국 4년 내에 73% 정도는 근치적 치료를 택한다는 보고도 있다.
근치적 치료는 높은 치료 성공률을 보여주고 있지만, 이로 인한 부작용을 피할 수 없다는 단점이 있다. 최근 수술 기법의 발달로 인하여 이러한 부작용은 많이 감소하였지만, 최근의 보고에서도 근치적 전립선적출술 후 18개월이 경과하였을 때, 8.4%의 환자가 요실금을 호소하였고 42%의 환자가 성적 능력의 감소를 호소하였다. 또한 최근의 전향적 코호트 연구에서 국소전립선암의 진단과 치료 후 배뇨와 발기능력이 치료를 받은 환자의 경우 노화에 비하여 빨리 감소한다는 결론을 내렸다.
따라서 효과적인 전립선암의 chemoprevention이 있다면 진단과 치료에 따르는 여러가지 문제점들을 효과적으로 해결할 수 있는 전기가 될 것으로 생각된다.
5 alpha reductase inhibitors
Prostate Cancer Prevention Trial
PCPT는 첫 번째로 시도된 chemoprevention과 관련된 대단위 연구로써 finasteride가 전립선암을 예방할 수 있다는 가정하에 이루어졌다. 총 1만8,882명이 연구에 참여하였고, 55세 이상의 직장 수지검사에 이상이 없고, PSA(prostate specific antigen) 3ng/ml 이하인 남성들이 randomization되어 finatsteride 5mg 복용군과 placebo군으로 나뉘어 졌다. Finasteride(selective type II 5 alpha reductase inhibitor)를 chemoprevention 약제로 선택된 이유는 전립선암에서 남성호르몬이 중요한 역할을 하고, 선천적으로 5 alpha reductase가 결핍된 사람에서는 전립선암이 발생하지 않는다는 이유 때문이다. PCPT의 1차적 목적은 finasteride와 placebo 복용 후 전립선암의 발생빈도를 알아보기 위한 것이고, 전립선비대증의 빈도, 전체적 사망률, 전립선암과 관련된 사망률, 전립선암으로 진단된 환자의 조직학적 분화도 및 병기별 분포, 직장수지검사와 PSA의 민감도, 특이도 및 예측률, 약제 투여로 인한 부작용 및 삶의 질을 평가하는 데 있다. 이들 환자를 대상으로 매 3개월마다 직장수지검사 및 PSA를 검사하였으며, 직장수지검사에 이상이 있거나 PSA가 4ng/ml 이상 증가된 경우 조직 생검을 시행하였다. 이상이 발견되지 않은 경우에는 투약이 끝난 후 모든 환자에서 조직생검을 시행하였다. 이 연구의 결과로 finasteride군의 전립선암 발생률(18.4%)이 placebo군의 발생률(24.4%) 보다 낮게 나타나, 전립선암의 발생률을 24.8% 낮추는 것으로 보고되었으며, 비교 위험도는 0.75로 보고되었다. Finasteride는 또한 전립선암의 전암병변으로 여겨지는 HGPIN(high grade prostate epithelial neoplasia)의 발생에 대한 위험도를 placebo에 비하여 의미있게 낮추었다(HR, 0.85; 95%CI, 0.73-0.99; p=0.04). 그러나 전립선암 환자로 진단된 환자들에서 high Gleason grade의 비율이 높게 나타나서 Gleason score 7~10인 환자가 finasteride 복용군에서 37%, placebo군에서 22%의 비율로 나타났고, 특히 Gleason score 8~10인 환자는 finasteride군에서 12%, placebo군에서 5%의 비율로 나타났다. 또한 하나의 놀라운 사실은 대조군에서의 전립선암 발생률이었다.
이후 이에 대한 후속 연구들이 연이어 발표되었다. 2008년 Lucia등은 finasteride군에서 high grade의 전립선암이 많이 나타났던 사실이 finasteride가 암의 형태나 전립선 크기에 미치는 영향 때문인지 분석하기 위하여 PCPT를 재해석하였으며, PCPT를 완전히 마친 후 조직생검을 한 경우 finasteride를 복용한 군에서 종양의 크기가 줄었으며, 종양의 공격성 양상에서도 placebo과 차이가 있음을 보고하였다. 전립선 부피는 조직검사 시행 시 측정하였으며, 근치적전립선적출술을 시행한 표본에 대하여 grade와 T stage를 재분석하였으며, 조직검사와 수술표본의 grade를 다시 비교하였다. 그 결과 finasteride(25.2cm2)군이 placebo군(34.4cm2)에 비하여 전립선 부피가 더 작은 것으로 보고되었다. 또한 조직검사시 발견된 finasteride 관련한 high grade tumor의 증가가 전립선적출술 조직을 이용한 분석에서는 줄어드는 것을 발견하였다. 그러나 여전히 수술표본에서도 finasteride군이 더 많은 high grade tumor가 발견되었는데, 이는 고등급암이 finasteride군에서 placebo군보다 더 일찍 발견되고 덜 ‘aggressive’하기 때문인 것으로 분석되었다.
또한 증상이 있는 BPH(benign prostate hyperplasia) 환자의 경우에는 finasteride 복용으로 인하여 하부요로증상을 줄이고, 급성요폐의 가능성을 줄이며, 수술적 치료의 필요성을 감소시킨다고 하였다. 그러나 이에 따르는 부작용도 무시할 수 없으며, 대표적으로 성기능의 감소와 내분비 기능의 변화를 들 수 있다.
결론적으로 finasteride를 장기간 복용할 경우 전립선암의 위험성을 감소시키고, 배뇨증상 개선, 전립선 크기의 증가에 따른 합병증을 줄일 수 있다고 하였다.
Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Event Trial
REDUCE(Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Event )Trial은 dutasteride (inhibitor of both type 1 and type 2 isoforms of %ARI)를 이용한 chemoprevention의 대단위, randomized, placebo-controlled trial이다. 전립선암에 관련한 dutasteride의 효용성에 대한 동물실험과 임상에서의 연구들이 그간 발표되어 왔으며, 2004년에 REDUCE trial이 시작되었다. 이 연구는 총 42개국에서 참여한 다국적 연구이며, 4년 간 8,231명이 참여하였다. 대상자는 6개월 이내 전립선암을 의심할 만한 소견이 없었던 50~75세, 전립선 용적 80cm3 이하를 대상으로, PSA는 2.5~10을 대상군으로 하였다. 이 연구의 일차적 목적은 randomization 후 2년, 4년에 조직검사를 시행하여 전립선암의 유병률을 확인하는 것이다.
총 8,231명 중 6,726(82.6%)명이 최소한 1회 이상의 조직검사를 시행하였으며, 1,516(22.5%)명이 전립선암으로 진단되었다. Dutasteride는 전립선암의 위험도를 4년간 23% 감소시켰다. 재미있는 것은 high grade 전립선암의 증가는 관찰되지 않았다는 것이다. PCPT에서와 마찬가지로 dutasteride는 placebo군에 비하여 의미있는 전립선암 위험도 감소를 나타내는 것으로 보고되었다. 또한 BPH로 인한 급성요폐나 수술적 치료의 필요성 등을 낮추는 것으로 나타나고, 부작용도 심하지 않은 것으로 보고하였다.
PCPT와 REDUCE는 전립선암의 위험도를 낮추며, 고등급의 전립선암 증가 또한 명확하게 일으키지 않는다. 그렇지만 모든 환자에게 5ARI를 쓰는 것은 아직은 결정하기 쉽지 않은 문제이다. 그러나 전립선암의 고위험군에서는 cost-effectiveness를 고려할 때도 의미 있을 것으로 생각된다.
Vitamins and Micronutrients
Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
SELECT(Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial)은 전립선암의 chemoprevention에 있어 selenium과 Vitamin E 각각 혹은 병합요법에 대한 randomized, placebo-controlled, population based trial이다. Selenium의 사용은 nonmelanoma skin cancer의 연구의 2차 분석에서 selenium 복용이 전립선암의 발생률을 65% 감소시킨다는 보고에서 기인하였으며, vitamin E는 Alpha- Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) trial의 2차 분석에서 alpha-tocopherol 군에서의 전립선암 발생률 32% 감소에 기인한다. 대상자는 50세 이상의 African American과 55세 이상의 Caucasian을 대상으로, 직장수지검사에서 전립선암을 의심할만한 소견이 없고 PSA가 4ng/ml이하이며 정상 혈압을 가진 3만5,533명을 4군으로 나누었다(selenium+placebo, vitamin E+placebo, selenium+vitamin E, Placebo+placebo). 전립선 조직검사는 연구 도중 직장수지검사의 이상이나 PSA의 상승으로 전립선암이 의심되는 경우 시행하는 것으로 하였다. 이 연구의 일차적 목적은 조직검사로 확인된 전립선암의 발생률이었으나, 이 연구는 원래 12년의 연구기간으로 설정되었으나, 2008년 9월 safety monitoring committee의 권고로 연구를 중단하게 되었다. 이는 selenium과 vitamin E가 전립선암의 위험도를 낮추는데 의미가 없는 것으로 판단되었을 뿐만 아니라, selenium은 오히려 2형 당뇨병의 발생에 영향을 줄 수 있다고 판단되었기 때문이다. 결론적으로 7년의 중간보고에서 vitamin E 대하여 1.13(99%CI, 0.95~1.13), selenium에 대하여 1.04(99%CI, 0.87~1.24), selenium과 vitamin E 병합군에서 1.05(99%CI, 0.88~1.25)의 Harzard Ratio를 보여, selenium과 vitamin E 투여군은 대조군에 비하여 전립선암 발생률에 의미 있는 차이를 보여주지 않았다.
Other agents
Soy
콩은 우리나라를 비롯한 아시아에서의 전통적인 음식 문화에서 중요한 역할을 하고 있고, 이들 국가들의 전립선암의 발생률은 상대적으로 낮다. 서구 세계에서는 콩류가 음식 문화에서 차지하는 비중이 낮은 편이고 이러한 국가들은 전립선암의 발생률이 상대적으로 높다. 간장은 콩류 음식 중에서 isoflavone의 함량이 높은 것으로 알려져 있다. isoflavone에는 genistein, daidzein등의 성분이 많이 함유되어 있는 것으로 알려져 있고, 이들 성분은 양성과 악성 전립선 상피세포의 성장을 억제하고, androgen- regulated 유전자를 downregulation 하며, 동물에서 종양 성장을 줄이는 것으로 알려져 있다. 이러한 연구들과 콩류를 많이 섭취하는 아시아인에서 전립선암의 발생률이 낮은 것은 콩의 항암 물질로의 가능성을 뒷받침하고 있다.
HGPIN을 가진 환자에서 placebo-controlled secondary chemoprevention이 현재 Vitamin E, selenium, soy의 혼합요법 등에 대하여 최근 대단위 임상시험으로 진행되고 있다.
Lycopene
Lycopene은 토마토와 토마토로 만든 음식들, 붉은색 과일과 야채 등에 존재한다. Lycopene은 혈장내에 주요한 carotenoid로 존재하며 주요한 항산화물질이다. 최근 연구 결과에서는 전립선암의 발생률과 관계 없다는 연구 결과가 발표되기도 하였다. 현재 이에 대한 여러 연구들이 진행중이다.
Green Tea
녹차 또한 녹차를 많이 섭취하는 아시아 국가에서 전립선암 발생률이 낮다는 역학적인 배경으로 연구가 시작되었다. 이전의 연구들은 말린 녹차 잎에서 추출되는 30~40%를 설명하는 polyphenol에 집중되었다. HGPIN환자에서 Green tea catechin tablet을 이용한 소규모 randomized, placebo-controlled trial에서는 60명의 환자 중, placebo군에서는 9명이 전립선암으로 진단되었고, 치료군에서는 1명만이 전립선암으로 진단 받았다. 이에 대하여는 보다 대단위 연구를 통하여 녹차 섭취가 전립선암의 예방에 어떠한 역할을 하는지에 대하여 고찰이 필요할 것으로 생각된다.
Statins
Statin은 동맥 경화와 심혈관 질환의 예방과 치료를 위하여 널리 쓰이고 있는 약물이다. Statin은 콜레스테롤의 생합성의 rate-limiting enzyme인 HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A)를 억제시킨다. 또한 항염작용과, 혈관신생의 억제, 스테로이드 호르몬의 생합성과 대사의 변화, 세포 주기의 조절, 세포 고사의 증강 등을 통하여 전립선암의 진행을 막는 것으로 보고되었다. 최근의 연구들은 statin 사용이 전립선암의 위험을 낮추는 것으로 보고하였고, 몇몇 연구는 그렇지 않은 것으로 보고하였다. 최근의 meta-analysis에서 statin사용은 전립선암의 전반적 유병률과는 관계가 없으나, 진행성 전립선암에 있어서는 관련성이 있다는 연구 결과도 발표된 바 있다(HR, 0.77; 95% CI, 0.64~0.93). 이러한 결과는 말기암의 carcinogenesis에 대한 효과를 설명하는 것이기도 하다. Statin을 복용하고 있는 군에서 대조군에 비하여 PSA가 낮다는 연구 결과도 발표되었는데, 이를 근거로 statin의 전립선암 예방을 논하기에는 아직 이른 느낌이 있다. ■
| <특집 기획> 남성, 삶의 질 그리고 치료 13 |
| 최근 환자 삶의 질에 대한 중요성이 부각되면서 그에 따른 다양한 치료방법들이 나오고 있다. 특히 남성 건강은 이러한 성향이 가장 두드러지는 분야 중 하나다. 이에 본지에서는 비뇨기과 영역에서 반드시 숙지해야 할 주요 정보들과 최신 치료 트렌드를 14회에 걸쳐 소개한다.<편집자 주> |
전립선암은 서구에서 흔히 발생하는 암으로 최근 우리나라에서도 증가 추세를 나타내고 있다. 전립선암은 다른 암과 달리 전구암 단계에서 임상적으로 의미 있는 암으로 발전하는데 오랜 시간이 걸리므로 chemoprevention의 대상이 되는데 좋은 조건을 갖추고 있다. 또한 전립선암 관련 의료비의 상승 또한 chemoprevention에 대한 관심을 높이는데 일조하고 있다. Chemoprevention은 특정한 자연물질이나 합성물질을 이용하여, 임상적으로 의미 있는 암으로 발전하기 이전에 carcinogenic process를 되돌리거나 막는 것을 의미한다. DHT(dihydrotestosterone) 생성에 중요한 역할을 하는 5ARI(5 alpha reductase inhibitor)가 가장 많은 연구가 되고 있다. 일반적으로 BPH(benign prostate hyperplasia)가 있는 사람에서 5ARI가 투여되면 약 30% 정도의 전립선 용적을 줄이고 증상을 개선하는 것을 알려져 있다. 또한 혈중 PSA농도도 50~60% 가량 떨어뜨리는 것으로 알려져 있다. 최근에 전립선암의 chemoprevention에 관한 몇 가지 연구 결과들이 발표되었다. 대표적으로 PCPT(prostate cancer prevention trial)에서는 비교적 유해하지 않은 약제를 이용하여 전립선암이 예방될 수 있는 가능성을 보여주었지만, SELECT(selenium & vitamin E cancer prevention trial)에서는 그렇지 않은 결과를 보여주었다.
전립선의 예방을 주장하는 이유
생물학적 관점
전립선암의 분자생물학적 병인이 이러한 예방을 이야기 하는 첫번째 이유일 수 있다. 전립선암의 carcinogenesis는 유전자적, 유전자외적 변화에 의한 다단계를 거치는 과정이다. HGPIN, proliferative inflammatory atropy, atypical small acinar neoplasia 등을 비롯한 몇몇 전립선암의 전암병변들이 언급되고 있다. 이러한 병변들은 임상적으로 의미있는 전립선암이 되기 20여년 전부터 나타나는 것으로 알려져 있고, 이러한 긴 carcinogenesis는 전립선암을 예방할 수 있는 기회를 제공한다고 할 수 있을 것이다.
임상적 관점
전립선암으로 인한 사망률은 조기진단과 예방, 치료의 발전으로 줄일 수 있다. 전립선암에 대한 screening에 대한 한계는 PLCO(Prostate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial)와 ESRPC(European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer) 등의 최근의 대단위 연구들에서 한계를 드러내었다.
ESRPC에서는 50세부터 70세 사이의 16만2,433명을 대상으로 하여 주로 4년의 간격으로 PSA screening을 시행한 검진시행군과 그렇지 않은 대조군을 무작위로 나누어 전립선암 사망률의 차이를 분석하였다. 양군 모두에서 주로 PSA 3ng/ml를 절단치로 하여 그 이상인 경우에 6군데 전립선 조직검사를 권유하였고, 양군에 동등한 조건으로 전립선암 특이 사망률을 추적관찰하여 중간 결과를 발표하였다. 평균추적관찰 기간은 8.8년이었고, 전립선암 진단율은 검진군에서 8.2%와 대조군에서 4.8%로 나타났다. 결과적으로 PSA screening을 시행한 군에서 전립선암으로 사망할 수 있는 누적위험도가 0.80(95% CI, 0.65~0.98; P=0.04)이었고, PSA screening은 전립선암 사망률을 20% 감소시키는 것으로 나타났다. 그렇지만 조기검진에 따르는 과잉진단과 과잉치료를 경고하였다. PLCO에서는 7만6,693명을 검진군과 대조군으로 나누어 4년 동안 매년 직장수지검사와 6년동안 매년 PSA검사를 시행하였다. PSA 절단치는 4.0ng/ml로 하였다. 임상시험 10년 후의 검진군에 전립선암 사망에 대한 상대위험도가 1.11(95% CI, 0.83~1.50)로 양군에서 통계적으로 의미있는 차이을 보이지 않아, PSA screening 전립선암 사망을 감소시키지 못한다고 결론을 내렸다.
만약 55세에 screening을 시작한다면, 전립선암의 과잉진단율이 30~50%가 될 것이다. 만약 과잉진단이 죽지 않는 전립선암이라고 한다면 이러한 과잉진단은 84%가 될 것이라는 보고도 있다. 이러한 보고들에 의하여 PSA screening은 전립선암 특이 사망률은 약간 낮추며, 과잉진단에 대한 위험성을 가진다고 할 수 있다.
전립선암 진단 후 여러가지 치료들이 시행되고 있다. 수술을 포함한 근치적 치료와 active surveillance 등의 많은 치료들이 행해지고 있다. 특히 active survaillance는 10년 이상의 추적관찰에서 낮은 사망률을 보여주고 있지만, 미국의 경우 저위험군의 5% 정도만 active surveillance를 선택하고 있고, 이들도 결국 4년 내에 73% 정도는 근치적 치료를 택한다는 보고도 있다.
근치적 치료는 높은 치료 성공률을 보여주고 있지만, 이로 인한 부작용을 피할 수 없다는 단점이 있다. 최근 수술 기법의 발달로 인하여 이러한 부작용은 많이 감소하였지만, 최근의 보고에서도 근치적 전립선적출술 후 18개월이 경과하였을 때, 8.4%의 환자가 요실금을 호소하였고 42%의 환자가 성적 능력의 감소를 호소하였다. 또한 최근의 전향적 코호트 연구에서 국소전립선암의 진단과 치료 후 배뇨와 발기능력이 치료를 받은 환자의 경우 노화에 비하여 빨리 감소한다는 결론을 내렸다.
따라서 효과적인 전립선암의 chemoprevention이 있다면 진단과 치료에 따르는 여러가지 문제점들을 효과적으로 해결할 수 있는 전기가 될 것으로 생각된다.
5 alpha reductase inhibitors
Prostate Cancer Prevention Trial
PCPT는 첫 번째로 시도된 chemoprevention과 관련된 대단위 연구로써 finasteride가 전립선암을 예방할 수 있다는 가정하에 이루어졌다. 총 1만8,882명이 연구에 참여하였고, 55세 이상의 직장 수지검사에 이상이 없고, PSA(prostate specific antigen) 3ng/ml 이하인 남성들이 randomization되어 finatsteride 5mg 복용군과 placebo군으로 나뉘어 졌다. Finasteride(selective type II 5 alpha reductase inhibitor)를 chemoprevention 약제로 선택된 이유는 전립선암에서 남성호르몬이 중요한 역할을 하고, 선천적으로 5 alpha reductase가 결핍된 사람에서는 전립선암이 발생하지 않는다는 이유 때문이다. PCPT의 1차적 목적은 finasteride와 placebo 복용 후 전립선암의 발생빈도를 알아보기 위한 것이고, 전립선비대증의 빈도, 전체적 사망률, 전립선암과 관련된 사망률, 전립선암으로 진단된 환자의 조직학적 분화도 및 병기별 분포, 직장수지검사와 PSA의 민감도, 특이도 및 예측률, 약제 투여로 인한 부작용 및 삶의 질을 평가하는 데 있다. 이들 환자를 대상으로 매 3개월마다 직장수지검사 및 PSA를 검사하였으며, 직장수지검사에 이상이 있거나 PSA가 4ng/ml 이상 증가된 경우 조직 생검을 시행하였다. 이상이 발견되지 않은 경우에는 투약이 끝난 후 모든 환자에서 조직생검을 시행하였다. 이 연구의 결과로 finasteride군의 전립선암 발생률(18.4%)이 placebo군의 발생률(24.4%) 보다 낮게 나타나, 전립선암의 발생률을 24.8% 낮추는 것으로 보고되었으며, 비교 위험도는 0.75로 보고되었다. Finasteride는 또한 전립선암의 전암병변으로 여겨지는 HGPIN(high grade prostate epithelial neoplasia)의 발생에 대한 위험도를 placebo에 비하여 의미있게 낮추었다(HR, 0.85; 95%CI, 0.73-0.99; p=0.04). 그러나 전립선암 환자로 진단된 환자들에서 high Gleason grade의 비율이 높게 나타나서 Gleason score 7~10인 환자가 finasteride 복용군에서 37%, placebo군에서 22%의 비율로 나타났고, 특히 Gleason score 8~10인 환자는 finasteride군에서 12%, placebo군에서 5%의 비율로 나타났다. 또한 하나의 놀라운 사실은 대조군에서의 전립선암 발생률이었다.
이후 이에 대한 후속 연구들이 연이어 발표되었다. 2008년 Lucia등은 finasteride군에서 high grade의 전립선암이 많이 나타났던 사실이 finasteride가 암의 형태나 전립선 크기에 미치는 영향 때문인지 분석하기 위하여 PCPT를 재해석하였으며, PCPT를 완전히 마친 후 조직생검을 한 경우 finasteride를 복용한 군에서 종양의 크기가 줄었으며, 종양의 공격성 양상에서도 placebo과 차이가 있음을 보고하였다. 전립선 부피는 조직검사 시행 시 측정하였으며, 근치적전립선적출술을 시행한 표본에 대하여 grade와 T stage를 재분석하였으며, 조직검사와 수술표본의 grade를 다시 비교하였다. 그 결과 finasteride(25.2cm2)군이 placebo군(34.4cm2)에 비하여 전립선 부피가 더 작은 것으로 보고되었다. 또한 조직검사시 발견된 finasteride 관련한 high grade tumor의 증가가 전립선적출술 조직을 이용한 분석에서는 줄어드는 것을 발견하였다. 그러나 여전히 수술표본에서도 finasteride군이 더 많은 high grade tumor가 발견되었는데, 이는 고등급암이 finasteride군에서 placebo군보다 더 일찍 발견되고 덜 ‘aggressive’하기 때문인 것으로 분석되었다.
또한 증상이 있는 BPH(benign prostate hyperplasia) 환자의 경우에는 finasteride 복용으로 인하여 하부요로증상을 줄이고, 급성요폐의 가능성을 줄이며, 수술적 치료의 필요성을 감소시킨다고 하였다. 그러나 이에 따르는 부작용도 무시할 수 없으며, 대표적으로 성기능의 감소와 내분비 기능의 변화를 들 수 있다.
결론적으로 finasteride를 장기간 복용할 경우 전립선암의 위험성을 감소시키고, 배뇨증상 개선, 전립선 크기의 증가에 따른 합병증을 줄일 수 있다고 하였다.
Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Event Trial
REDUCE(Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Event )Trial은 dutasteride (inhibitor of both type 1 and type 2 isoforms of %ARI)를 이용한 chemoprevention의 대단위, randomized, placebo-controlled trial이다. 전립선암에 관련한 dutasteride의 효용성에 대한 동물실험과 임상에서의 연구들이 그간 발표되어 왔으며, 2004년에 REDUCE trial이 시작되었다. 이 연구는 총 42개국에서 참여한 다국적 연구이며, 4년 간 8,231명이 참여하였다. 대상자는 6개월 이내 전립선암을 의심할 만한 소견이 없었던 50~75세, 전립선 용적 80cm3 이하를 대상으로, PSA는 2.5~10을 대상군으로 하였다. 이 연구의 일차적 목적은 randomization 후 2년, 4년에 조직검사를 시행하여 전립선암의 유병률을 확인하는 것이다.
총 8,231명 중 6,726(82.6%)명이 최소한 1회 이상의 조직검사를 시행하였으며, 1,516(22.5%)명이 전립선암으로 진단되었다. Dutasteride는 전립선암의 위험도를 4년간 23% 감소시켰다. 재미있는 것은 high grade 전립선암의 증가는 관찰되지 않았다는 것이다. PCPT에서와 마찬가지로 dutasteride는 placebo군에 비하여 의미있는 전립선암 위험도 감소를 나타내는 것으로 보고되었다. 또한 BPH로 인한 급성요폐나 수술적 치료의 필요성 등을 낮추는 것으로 나타나고, 부작용도 심하지 않은 것으로 보고하였다.
PCPT와 REDUCE는 전립선암의 위험도를 낮추며, 고등급의 전립선암 증가 또한 명확하게 일으키지 않는다. 그렇지만 모든 환자에게 5ARI를 쓰는 것은 아직은 결정하기 쉽지 않은 문제이다. 그러나 전립선암의 고위험군에서는 cost-effectiveness를 고려할 때도 의미 있을 것으로 생각된다.
Vitamins and Micronutrients
Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial
SELECT(Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial)은 전립선암의 chemoprevention에 있어 selenium과 Vitamin E 각각 혹은 병합요법에 대한 randomized, placebo-controlled, population based trial이다. Selenium의 사용은 nonmelanoma skin cancer의 연구의 2차 분석에서 selenium 복용이 전립선암의 발생률을 65% 감소시킨다는 보고에서 기인하였으며, vitamin E는 Alpha- Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) trial의 2차 분석에서 alpha-tocopherol 군에서의 전립선암 발생률 32% 감소에 기인한다. 대상자는 50세 이상의 African American과 55세 이상의 Caucasian을 대상으로, 직장수지검사에서 전립선암을 의심할만한 소견이 없고 PSA가 4ng/ml이하이며 정상 혈압을 가진 3만5,533명을 4군으로 나누었다(selenium+placebo, vitamin E+placebo, selenium+vitamin E, Placebo+placebo). 전립선 조직검사는 연구 도중 직장수지검사의 이상이나 PSA의 상승으로 전립선암이 의심되는 경우 시행하는 것으로 하였다. 이 연구의 일차적 목적은 조직검사로 확인된 전립선암의 발생률이었으나, 이 연구는 원래 12년의 연구기간으로 설정되었으나, 2008년 9월 safety monitoring committee의 권고로 연구를 중단하게 되었다. 이는 selenium과 vitamin E가 전립선암의 위험도를 낮추는데 의미가 없는 것으로 판단되었을 뿐만 아니라, selenium은 오히려 2형 당뇨병의 발생에 영향을 줄 수 있다고 판단되었기 때문이다. 결론적으로 7년의 중간보고에서 vitamin E 대하여 1.13(99%CI, 0.95~1.13), selenium에 대하여 1.04(99%CI, 0.87~1.24), selenium과 vitamin E 병합군에서 1.05(99%CI, 0.88~1.25)의 Harzard Ratio를 보여, selenium과 vitamin E 투여군은 대조군에 비하여 전립선암 발생률에 의미 있는 차이를 보여주지 않았다.
Other agents
Soy
콩은 우리나라를 비롯한 아시아에서의 전통적인 음식 문화에서 중요한 역할을 하고 있고, 이들 국가들의 전립선암의 발생률은 상대적으로 낮다. 서구 세계에서는 콩류가 음식 문화에서 차지하는 비중이 낮은 편이고 이러한 국가들은 전립선암의 발생률이 상대적으로 높다. 간장은 콩류 음식 중에서 isoflavone의 함량이 높은 것으로 알려져 있다. isoflavone에는 genistein, daidzein등의 성분이 많이 함유되어 있는 것으로 알려져 있고, 이들 성분은 양성과 악성 전립선 상피세포의 성장을 억제하고, androgen- regulated 유전자를 downregulation 하며, 동물에서 종양 성장을 줄이는 것으로 알려져 있다. 이러한 연구들과 콩류를 많이 섭취하는 아시아인에서 전립선암의 발생률이 낮은 것은 콩의 항암 물질로의 가능성을 뒷받침하고 있다.
HGPIN을 가진 환자에서 placebo-controlled secondary chemoprevention이 현재 Vitamin E, selenium, soy의 혼합요법 등에 대하여 최근 대단위 임상시험으로 진행되고 있다.
Lycopene
Lycopene은 토마토와 토마토로 만든 음식들, 붉은색 과일과 야채 등에 존재한다. Lycopene은 혈장내에 주요한 carotenoid로 존재하며 주요한 항산화물질이다. 최근 연구 결과에서는 전립선암의 발생률과 관계 없다는 연구 결과가 발표되기도 하였다. 현재 이에 대한 여러 연구들이 진행중이다.
Green Tea
녹차 또한 녹차를 많이 섭취하는 아시아 국가에서 전립선암 발생률이 낮다는 역학적인 배경으로 연구가 시작되었다. 이전의 연구들은 말린 녹차 잎에서 추출되는 30~40%를 설명하는 polyphenol에 집중되었다. HGPIN환자에서 Green tea catechin tablet을 이용한 소규모 randomized, placebo-controlled trial에서는 60명의 환자 중, placebo군에서는 9명이 전립선암으로 진단되었고, 치료군에서는 1명만이 전립선암으로 진단 받았다. 이에 대하여는 보다 대단위 연구를 통하여 녹차 섭취가 전립선암의 예방에 어떠한 역할을 하는지에 대하여 고찰이 필요할 것으로 생각된다.
Statins
Statin은 동맥 경화와 심혈관 질환의 예방과 치료를 위하여 널리 쓰이고 있는 약물이다. Statin은 콜레스테롤의 생합성의 rate-limiting enzyme인 HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A)를 억제시킨다. 또한 항염작용과, 혈관신생의 억제, 스테로이드 호르몬의 생합성과 대사의 변화, 세포 주기의 조절, 세포 고사의 증강 등을 통하여 전립선암의 진행을 막는 것으로 보고되었다. 최근의 연구들은 statin 사용이 전립선암의 위험을 낮추는 것으로 보고하였고, 몇몇 연구는 그렇지 않은 것으로 보고하였다. 최근의 meta-analysis에서 statin사용은 전립선암의 전반적 유병률과는 관계가 없으나, 진행성 전립선암에 있어서는 관련성이 있다는 연구 결과도 발표된 바 있다(HR, 0.77; 95% CI, 0.64~0.93). 이러한 결과는 말기암의 carcinogenesis에 대한 효과를 설명하는 것이기도 하다. Statin을 복용하고 있는 군에서 대조군에 비하여 PSA가 낮다는 연구 결과도 발표되었는데, 이를 근거로 statin의 전립선암 예방을 논하기에는 아직 이른 느낌이 있다. ■
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