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좌 장
김효수 교수 (서울의대)
CILON-T 연구에 대한 보고회와 겸하여, clopidogrel resistance에 관한 새로운 정보를 교환할 수 있는 장을 마련하고자, ‘TAILORING ANTIPLATELET THERAPY BASED ON CILON-T STUDY’라는 좌담회를 마련하였다.
서정원 교수 (분당서울대병원)
혈소판 활성화 단계에서 ADP와 TxA2는 중요한 역할을 한다. 따라서 이들 두 물질은 현재 항혈소판 약제의 주요 표적이 되고 있다. PCI 이후 아스피린만 사용할 때에는 거의 4명 중 1명 꼴로 스텐트 혈전증이 발생하였으나, 2제 요법(DAT)이 도입된 이후부터 1% 내외로 혁신적으로 감소하였다.
PCI 이후 적용하는 약물요법에서 발생할 수 있는 Aspirin Resistance와 Clopidogrel Resistance
2000년대 초반부터 여러 연구를 통해 아스피린에 대한 반응성이 적을수록 peri-procedural은 물론이고 퇴원 이후에서도 결과가 나쁜 것으로 알려졌다. 이와 마찬가지로 clopidogrel에 대한 환자들의 반응도 다양하게 나타나며, 정규분포를 이루는 것으로 알려져 있다. 즉, AMI 이후 퇴원시 측정한 혈소판 반응성(platelet reactivity)이 높을수록 결과가 좋지 않았으며, 스텐트 혈전증이 발생한 환자와 그렇지 않은 환자간에도 clopidogrel에 대한 반응이 여러 가지 면에서 달리 나타났다. 전통적인 방법보다는 최근 들어서 clopidogrel에 대한 반응은 point of care assay를 사용하여 PRU(P2Y12 reactivity unit) 값을 측정하고 있다.
CILON-T 연구
총 960명이 등록되어 진행된 CILON-T(CILostazol-based triple anti-platelet therapy ON Ischemic Complication after drug-eluting stenT implantation)에서는 연구대상자를 무작위로 2제 요법(DAT)군(n=477) 혹은 3제 요법(TAT)군(n=483)으로 무작위 배정하여 환자의 결과(6개월 경과시점에서의 CV death, nonfatal-MI, ischemic stroke, TLR의 복합)를 비교한 임상연구이다. Primary endpoint로 surrogate marker를 사용하지 않고 환자의 임상적 결과를 사용했다는 것이 기존의 연구와는 다른 특징이라 할 수 있다. 기존의 DAT에 3제로 cilostazol을 추가한 결과 혈소판 반응성(PRU 수치)이 유의하게 감소하였다. 또한 흥미로운 것은 급성기와 만성기 모두에서 TAT는 PRU 수치가 일정한 반면 DAT는 증가한 소견을 보였다. 안타깝게도 임상적 결과에 있어서는 DAT와 TAT 간의 유의한 차이가 없었으며(9.2% vs. 8.5%), hard endpoint에서도 차이가 없었다. 그렇지만 다양한 환자를 대상으로 혈소판 반응성을 측정했다는 점은 본 연구의 의의라 할 수 있다. 약제 사용여부와는 관계가 없었지만 환자들의 PRU 수치를 근거로 하여 PRU가 높을수록 MACE가 증가하는 경향성을 보였다. 또한 TAT를 적용함에도 불구하고 일부 환자군에서는 PRU 수치가 높아 결과적으로 MACE가 발생했기 때문에 cilostazol이 혈소판 반응성을 개선시켰지만(PRU 감소), 이것이 임상적 결과에 동일하게 반영되지는 않았다는 것을 알 수 있었다. 이와 같이 CILON-T 연구는 어떤 약제를 사용하는가도 중요하지만 PPR(post-treatment platelet reactivity)에 근거한 치료, 즉 tailored therapy를 하는 것이 중요하다는 교훈을 남겼다.
Tailored therapy에 관한 연구
PPR에 근거한 치료가 과연 예후개선에 기여하는지는 사실 근거가 없다. 이를 조사하기 위해 현재 GRAVITAS(high dose vs. normal dose clopidogrel), TRIGGER PCI(normal dose clopidogrel vs. prasugrel), ARCTIC(modification of maintenance dose)와 같은 임상이 진행중에 있으며, 이들 임상과는 약간 차이가 있지만 분당 서울대병원에서도 당뇨병 환자만을 대상으로 PRU 270을 기준으로 DM-Verify Now Study를 진행하고 있다. 흥미로운 것은 아시아인이라는 점을 고려하여 서양인보다 기준을 높게 잡아 PRU 270으로 설정했음에도 불구하고, DM 환자군에서는 바로 전날 약물을 로딩(loading)했음에도 불구하고 270 미만이 23%에 불과한 것으로 관찰되고 있다. 한편, clinical resistance와 laboratory resistance는 같은 개념이 아니기 때문에 PPR을 여러 위험인자를 대표하는 surrogate marker 중 하나로 인식하는 것이 보다 바람직하겠다.
박경우 교수 (서울의대)
PCI 시술후 DAT가 표준치료로 자리잡았지만 clopidogrel에 대한 환자의 반응에는 개인차가 매우 크다. 즉, PRU 235를 기준으로 PCI 후 혈전형성과 관련이 있는 hard outcome(CV death,MI, 스텐트 혈전증)에서 현저한 차이를 입증한 연구가 있었다(Price MJ et al. Eur Hear J 2008;29:992-1000). 연구과정 중 혈소판 반응성을 증가시키는 요인, 즉 항혈소판 요법에도 혈소판 반응성을 증가시키는 독립적인 요인으로 고령, 여성, 동양인(non-Caucasian)을 발견하였다. Clopidogrel은 cytochrome 효소에 의해 활성화가 되어야 약효가 발현되는 약물로, 이와 관련이 있는 CYP2C19에 대해서는 각 인종간 차이가 있어 유전적으로 동양인에서 clopidogrel resistance가 발생할 가능성이 높다는 것을 알 수 있다.
한국인에서의 PRU 값
한국인을 대상으로 한 CROSS-VERIFY 코호트(GAG 그리고/또는 PCI 시술자 중 clopidogrel 로딩을 실시한 환자로 구성)에 등록된 약 1,500명의 환자 중 안정형 환자 809명을 1년간 추적조사하여 PRU 값의 분포를 살펴본 결과, 정규분포를 이루고 있었고, 평균값은 231.1±77.9로 측정되어 서양인보다 PRU 값이 높은 것을 알 수 있었다(서양인의 경우 190~230 정도). 이전 연구결과와 마찬가지로, 여성, 고령, DM, 약제의 경우 CCB에서 PRU 값이 상승하는 소견을 발견할 수 있었다. 실제로 한국인에서 가장 적합한 cut-off value를 조사하기 위해 ROC 곡선을 분석한 결과 PRU>275인 것으로 추정되었다.
CROSS-VERIFY 코호트를 대상으로 PRU 값뿐만 아니라 P2Y12% inhibiton 값도 구할 수 있는데, PRU%<5%를 hypo-responder로 설정하여 분석했을 때에도 responder에 비해 hypo-responder에서 스텐트 혈전증이 8배, hard endpoint도 거의 4배 증가하였다. 실제로도 PRU-PRU%는 상호연관성이 있었다.
이상의 내용을 토대로 할 때 서양인을 기준으로 한 PRU 235를 한국인에게 동일하게 적용할 수 없으며, 한국인은 이보다 높은 275를 쓰는 것이 더 바람직하다.
Clopidogrel resistance를 극복할 수 있는 방법
첫째. clopidogrel을 증량하는 방법이 있다. DM 및 CAD 환자군을 대상으로 clopidogrel 75㎎과 150㎎을 비교한 OPTIMUS 연구에서, 증량을 실시할 경우 혈소판 응집이 현저하게 증가한 것을 관찰할 수 있었다(Angiolillo DJ, et al. Circulation 2007). 또한 OPTIMUS 연구를 토대로 실시된 CURRENT-OASIS 7 에서도 clopidogrel 상용량의 2배를 사용한 환자군에서 primary outcome(30일 시점에서의 CV Death, MI 또는 뇌졸중) 도달의 RRR이 15%, 스텐트 혈전증 발생의 RRR이 42%로 현저한 차이를 보인 것을 확인할 수 있었다.
둘째. clopidogrel보다 변동성이 적은 새로운 제제(prasugrel 또는 ticagrelor)를 사용하는 것이다. Gurbel P외 연구진이 지난 달 Circulation에 보고한 바에 의하면 clopidogrel resistance를 동반하고 있는 사람을 대상으로 한 환자군에게는 clopidogrel을 투약하고 다른 환자군에는 ticagrelor를 투약하다가 중간에 두 약물을 교체하였을 때 ticagrelor를 투약한 시점에서만 PRU 값이 감소하는 소견을 보였다고 한다. 즉 clopidogrel을 사용한 구간에서는 PRU 값이 높고, ticagrelor를 사용한 구간에서는 PRU 값이 낮았다. 따라서 ticagrelor를 사용할 경우 clopidogrel resistance를 어느 정도 극복할 수 있으며, 이 같은 내용은 상용량의 clopidogrel보다 composite primary endpoint(CV death, MI 또는 뇌졸중)를 감소시킨 PLATO 임상을 통해 어느 정도 입증되었다.
셋째. 3제로 cilostazol을 추가하는 것인데, 이 같은 내용은 앞서 강연에서 소개된 CILON-T 연구를 통해서도 잘 알 수 있다. 즉, DAT에 비해 TAT를 사용하면 혈소판 반응성을 약 15% 감소시킬 수 있으며, 이는 PRU 값에 잘 반영되어 나타난다.
넷째. omega-3 지방산을 사용하는 방법이 있다. 올해 JACC에 발표된 내용인데 거의 70명의 환자를 대상으로 진행된 소규모 연구로, PCI 후 표준치료에 omega-3 지방산을 추가로 처방한 환자군과 표준치료에 위약을 추가로 처방한 환자군의 P2Y12 반응성 지수를 비교한 결과, 위약에 비해 omega-3 지방산이 비교적 안정하게 혈소판 반응성을 감소시켰다.
결론
첫째, clopidogrel에 대한 반응에는 개인간 차이가 있으며, 서양인에 비해 한국인은 평균적인 PRU 값이 더 높은 경향을 보인다.
둘째, Verify Now P2Y12 assay를 통해 hypo-responder를 식별하게 되면, 이들은 hard endpoint인 스텐트 혈전증, MI, CV death와 관련이 있다. 따라서 한국인에서 hypo-responder를 구별할 새로운 cut-off value가 연구될 필요가 있다.
셋째, PPR뿐만 아니라 P2Y12% inhibiton도 hypo-responder를 정의하는데 필요한 기준이다. 넷째, clopidogrel을 사용하고 있음에도 PPR이 높은 환자군이 있다. 이들에게 취할 수 있는 대안으로는 상용량의 2배에 해당하는 clopidogrel을 사용하는 방법이 있지만, 이는 보험적용을 받을 수 없으며, prasugrel 또는 ticagrelor와 같은 약물은 현재 우리나라에서 사용할 수 없는 실정이다. 그리고 omega-3 지방산을 사용해 볼 수도 있겠으나, 이 같은 내용은 좀더 대규모 연구를 통해 입증될 필요가 있기 때문에 지금 당장 사용하기에는 이른 감이 있다. 따라서 가장 현실적이면서 이상적인 대안은 3제로 cilostazol을 추가하는 것이라 할 수 있겠다.
| 지상연수강좌 |
| PCI 시술 이후의 관리가 임상적 결과에 중대한 영향을 준다는 것은 익히 잘 알려진 사실이다. 이와 관련하여 특히 clopidogrel은 PCI 이후의 관리에서 중요한 역할을 한다. 본 좌담회에서는 CILON-T 연구결과 및 한국인에서의 clopidogrel resistance에 대해 논의하였다.<편집자 주> |
김효수 교수 (서울의대)
CILON-T 연구에 대한 보고회와 겸하여, clopidogrel resistance에 관한 새로운 정보를 교환할 수 있는 장을 마련하고자, ‘TAILORING ANTIPLATELET THERAPY BASED ON CILON-T STUDY’라는 좌담회를 마련하였다.
| LECTURE 1 The importance of post-treatment platelet reactivity : Insight from the ‘CILON-T’ study |
혈소판 활성화 단계에서 ADP와 TxA2는 중요한 역할을 한다. 따라서 이들 두 물질은 현재 항혈소판 약제의 주요 표적이 되고 있다. PCI 이후 아스피린만 사용할 때에는 거의 4명 중 1명 꼴로 스텐트 혈전증이 발생하였으나, 2제 요법(DAT)이 도입된 이후부터 1% 내외로 혁신적으로 감소하였다.
PCI 이후 적용하는 약물요법에서 발생할 수 있는 Aspirin Resistance와 Clopidogrel Resistance
2000년대 초반부터 여러 연구를 통해 아스피린에 대한 반응성이 적을수록 peri-procedural은 물론이고 퇴원 이후에서도 결과가 나쁜 것으로 알려졌다. 이와 마찬가지로 clopidogrel에 대한 환자들의 반응도 다양하게 나타나며, 정규분포를 이루는 것으로 알려져 있다. 즉, AMI 이후 퇴원시 측정한 혈소판 반응성(platelet reactivity)이 높을수록 결과가 좋지 않았으며, 스텐트 혈전증이 발생한 환자와 그렇지 않은 환자간에도 clopidogrel에 대한 반응이 여러 가지 면에서 달리 나타났다. 전통적인 방법보다는 최근 들어서 clopidogrel에 대한 반응은 point of care assay를 사용하여 PRU(P2Y12 reactivity unit) 값을 측정하고 있다.
CILON-T 연구
총 960명이 등록되어 진행된 CILON-T(CILostazol-based triple anti-platelet therapy ON Ischemic Complication after drug-eluting stenT implantation)에서는 연구대상자를 무작위로 2제 요법(DAT)군(n=477) 혹은 3제 요법(TAT)군(n=483)으로 무작위 배정하여 환자의 결과(6개월 경과시점에서의 CV death, nonfatal-MI, ischemic stroke, TLR의 복합)를 비교한 임상연구이다. Primary endpoint로 surrogate marker를 사용하지 않고 환자의 임상적 결과를 사용했다는 것이 기존의 연구와는 다른 특징이라 할 수 있다. 기존의 DAT에 3제로 cilostazol을 추가한 결과 혈소판 반응성(PRU 수치)이 유의하게 감소하였다. 또한 흥미로운 것은 급성기와 만성기 모두에서 TAT는 PRU 수치가 일정한 반면 DAT는 증가한 소견을 보였다. 안타깝게도 임상적 결과에 있어서는 DAT와 TAT 간의 유의한 차이가 없었으며(9.2% vs. 8.5%), hard endpoint에서도 차이가 없었다. 그렇지만 다양한 환자를 대상으로 혈소판 반응성을 측정했다는 점은 본 연구의 의의라 할 수 있다. 약제 사용여부와는 관계가 없었지만 환자들의 PRU 수치를 근거로 하여 PRU가 높을수록 MACE가 증가하는 경향성을 보였다. 또한 TAT를 적용함에도 불구하고 일부 환자군에서는 PRU 수치가 높아 결과적으로 MACE가 발생했기 때문에 cilostazol이 혈소판 반응성을 개선시켰지만(PRU 감소), 이것이 임상적 결과에 동일하게 반영되지는 않았다는 것을 알 수 있었다. 이와 같이 CILON-T 연구는 어떤 약제를 사용하는가도 중요하지만 PPR(post-treatment platelet reactivity)에 근거한 치료, 즉 tailored therapy를 하는 것이 중요하다는 교훈을 남겼다.
Tailored therapy에 관한 연구
PPR에 근거한 치료가 과연 예후개선에 기여하는지는 사실 근거가 없다. 이를 조사하기 위해 현재 GRAVITAS(high dose vs. normal dose clopidogrel), TRIGGER PCI(normal dose clopidogrel vs. prasugrel), ARCTIC(modification of maintenance dose)와 같은 임상이 진행중에 있으며, 이들 임상과는 약간 차이가 있지만 분당 서울대병원에서도 당뇨병 환자만을 대상으로 PRU 270을 기준으로 DM-Verify Now Study를 진행하고 있다. 흥미로운 것은 아시아인이라는 점을 고려하여 서양인보다 기준을 높게 잡아 PRU 270으로 설정했음에도 불구하고, DM 환자군에서는 바로 전날 약물을 로딩(loading)했음에도 불구하고 270 미만이 23%에 불과한 것으로 관찰되고 있다. 한편, clinical resistance와 laboratory resistance는 같은 개념이 아니기 때문에 PPR을 여러 위험인자를 대표하는 surrogate marker 중 하나로 인식하는 것이 보다 바람직하겠다.
| LECTURE 2Clinical Significance of Clopidogrel Resistance in Koreans |
PCI 시술후 DAT가 표준치료로 자리잡았지만 clopidogrel에 대한 환자의 반응에는 개인차가 매우 크다. 즉, PRU 235를 기준으로 PCI 후 혈전형성과 관련이 있는 hard outcome(CV death,MI, 스텐트 혈전증)에서 현저한 차이를 입증한 연구가 있었다(Price MJ et al. Eur Hear J 2008;29:992-1000). 연구과정 중 혈소판 반응성을 증가시키는 요인, 즉 항혈소판 요법에도 혈소판 반응성을 증가시키는 독립적인 요인으로 고령, 여성, 동양인(non-Caucasian)을 발견하였다. Clopidogrel은 cytochrome 효소에 의해 활성화가 되어야 약효가 발현되는 약물로, 이와 관련이 있는 CYP2C19에 대해서는 각 인종간 차이가 있어 유전적으로 동양인에서 clopidogrel resistance가 발생할 가능성이 높다는 것을 알 수 있다.
한국인에서의 PRU 값
한국인을 대상으로 한 CROSS-VERIFY 코호트(GAG 그리고/또는 PCI 시술자 중 clopidogrel 로딩을 실시한 환자로 구성)에 등록된 약 1,500명의 환자 중 안정형 환자 809명을 1년간 추적조사하여 PRU 값의 분포를 살펴본 결과, 정규분포를 이루고 있었고, 평균값은 231.1±77.9로 측정되어 서양인보다 PRU 값이 높은 것을 알 수 있었다(서양인의 경우 190~230 정도). 이전 연구결과와 마찬가지로, 여성, 고령, DM, 약제의 경우 CCB에서 PRU 값이 상승하는 소견을 발견할 수 있었다. 실제로 한국인에서 가장 적합한 cut-off value를 조사하기 위해 ROC 곡선을 분석한 결과 PRU>275인 것으로 추정되었다.
CROSS-VERIFY 코호트를 대상으로 PRU 값뿐만 아니라 P2Y12% inhibiton 값도 구할 수 있는데, PRU%<5%를 hypo-responder로 설정하여 분석했을 때에도 responder에 비해 hypo-responder에서 스텐트 혈전증이 8배, hard endpoint도 거의 4배 증가하였다. 실제로도 PRU-PRU%는 상호연관성이 있었다.
이상의 내용을 토대로 할 때 서양인을 기준으로 한 PRU 235를 한국인에게 동일하게 적용할 수 없으며, 한국인은 이보다 높은 275를 쓰는 것이 더 바람직하다.
Clopidogrel resistance를 극복할 수 있는 방법
첫째. clopidogrel을 증량하는 방법이 있다. DM 및 CAD 환자군을 대상으로 clopidogrel 75㎎과 150㎎을 비교한 OPTIMUS 연구에서, 증량을 실시할 경우 혈소판 응집이 현저하게 증가한 것을 관찰할 수 있었다(Angiolillo DJ, et al. Circulation 2007). 또한 OPTIMUS 연구를 토대로 실시된 CURRENT-OASIS 7 에서도 clopidogrel 상용량의 2배를 사용한 환자군에서 primary outcome(30일 시점에서의 CV Death, MI 또는 뇌졸중) 도달의 RRR이 15%, 스텐트 혈전증 발생의 RRR이 42%로 현저한 차이를 보인 것을 확인할 수 있었다.
둘째. clopidogrel보다 변동성이 적은 새로운 제제(prasugrel 또는 ticagrelor)를 사용하는 것이다. Gurbel P외 연구진이 지난 달 Circulation에 보고한 바에 의하면 clopidogrel resistance를 동반하고 있는 사람을 대상으로 한 환자군에게는 clopidogrel을 투약하고 다른 환자군에는 ticagrelor를 투약하다가 중간에 두 약물을 교체하였을 때 ticagrelor를 투약한 시점에서만 PRU 값이 감소하는 소견을 보였다고 한다. 즉 clopidogrel을 사용한 구간에서는 PRU 값이 높고, ticagrelor를 사용한 구간에서는 PRU 값이 낮았다. 따라서 ticagrelor를 사용할 경우 clopidogrel resistance를 어느 정도 극복할 수 있으며, 이 같은 내용은 상용량의 clopidogrel보다 composite primary endpoint(CV death, MI 또는 뇌졸중)를 감소시킨 PLATO 임상을 통해 어느 정도 입증되었다.
셋째. 3제로 cilostazol을 추가하는 것인데, 이 같은 내용은 앞서 강연에서 소개된 CILON-T 연구를 통해서도 잘 알 수 있다. 즉, DAT에 비해 TAT를 사용하면 혈소판 반응성을 약 15% 감소시킬 수 있으며, 이는 PRU 값에 잘 반영되어 나타난다.
넷째. omega-3 지방산을 사용하는 방법이 있다. 올해 JACC에 발표된 내용인데 거의 70명의 환자를 대상으로 진행된 소규모 연구로, PCI 후 표준치료에 omega-3 지방산을 추가로 처방한 환자군과 표준치료에 위약을 추가로 처방한 환자군의 P2Y12 반응성 지수를 비교한 결과, 위약에 비해 omega-3 지방산이 비교적 안정하게 혈소판 반응성을 감소시켰다.
결론
첫째, clopidogrel에 대한 반응에는 개인간 차이가 있으며, 서양인에 비해 한국인은 평균적인 PRU 값이 더 높은 경향을 보인다.
둘째, Verify Now P2Y12 assay를 통해 hypo-responder를 식별하게 되면, 이들은 hard endpoint인 스텐트 혈전증, MI, CV death와 관련이 있다. 따라서 한국인에서 hypo-responder를 구별할 새로운 cut-off value가 연구될 필요가 있다.
셋째, PPR뿐만 아니라 P2Y12% inhibiton도 hypo-responder를 정의하는데 필요한 기준이다. 넷째, clopidogrel을 사용하고 있음에도 PPR이 높은 환자군이 있다. 이들에게 취할 수 있는 대안으로는 상용량의 2배에 해당하는 clopidogrel을 사용하는 방법이 있지만, 이는 보험적용을 받을 수 없으며, prasugrel 또는 ticagrelor와 같은 약물은 현재 우리나라에서 사용할 수 없는 실정이다. 그리고 omega-3 지방산을 사용해 볼 수도 있겠으나, 이 같은 내용은 좀더 대규모 연구를 통해 입증될 필요가 있기 때문에 지금 당장 사용하기에는 이른 감이 있다. 따라서 가장 현실적이면서 이상적인 대안은 3제로 cilostazol을 추가하는 것이라 할 수 있겠다.
| ● Discussion 패널 : 조명찬 교수(충북의대), 채인호 교수(서울의대), 김원 교수(경희의대), 권택근 교수(건양의대) 좌장 : 두 분 강의 잘 들었다.강의 내용을 중심으로 토론 하는 시간을 갖겠다. 조명찬 교수 : CILON-T 연구에서 PRU에 관한 재미있는 자료를 보여주셨고, 결과가 좋은 만큼 연구과제가 더 생긴 것 같다. CILON-T 연구에 관한 강연 내용 중 DAT와 TAT를 6개월간 추적조사한 결과 PRU 값의 변화에 차이가 있었다고 했는데, 아시아인은 코카시안인에 비해 PRU 값이 높은 편에 속하는데, 아시아인에서의 자료는 많지 않을 것으로 생각되는데, 혹시 코카시안인을 대상으로 DAT, TAT, 기타 새로운 약물을 적용하였을 때 PRU 값의 변화와 PPR에 관한 자료가 있다면 소개해주기 바란다. 그리고 clopidogrel resistance에 관한 연구와 CILON-T 연구결과를 바탕으로 했을 때, 현시점에서 제안할 수 있는 권고안으로 TAT를 제시하였다. 그러나 모든 환자군에게 일괄적으로 TAT를 적용하라는 의미는 아닐 것이다. 그렇다면 어떤 환자군을 선택하여 TAT를 적용해야 하는지, 정리해서 발표해주기 바란다. 서정원 교수 : 첫번째 말씀하신 부분은 DAT와 TAT의 PRU 값을 6개월간 추적조사한 결과 TAT에 비해 DAT에서 평균적으로 PRU 값이 상승(반응이 증가)한 소견을 보였다는 것이다. 물론 이는 평균적인 결과가 그렇다는 것이며, 이 같은 반응이 개별 환자에서는 각기 다르게 나타날 수 있다. 즉, 반응이 증가하는 사람뿐만 아니라 반응이 없거나 감소하는 사람도 있다. 그렇지만 DAT를 장기에 걸쳐 사용했을 때 평균적으로 PRU 값이 상승하는 사람들이 더 많이 발견됐다. Aspirin tachyphylaxis에 대해서는 보고된 바가 있지만 clopidogrel tachyphylaxis는 보고된 바가 없는 현상이기 때문에 흥미롭게 생각하고 있다. 따라서 이러한 환자군은 따로 분류하여 하위군 분석을 실시해 보는 것도 좋을 듯 하다. 박경우 교수 : Clopidogrel resistance는 크게 임상적, 유전적, 약리적 측면에 따라 달리 나타날 수 있다. 이를 극복하는 방법으로 몇가지가 있는데 cilostazol 추가와, double-dose clopidogrel, prasugrel 또는 ticagrelor를 명확하게 직접적으로 비교(head-to-head)를 한 자료는 없지만 간접적으로 비교할 수는 있다. 당뇨병 환자를 대상으로 상용량의 2배에 해당하는 clopidogrel을 사용하여 PRU를 감소시킨 OPTIMUS 연구 및 double dose clopidogrel 과 cilostazol 추가시의 PRU를 비교한 경상대학병원 정영훈교수의 연구를 살펴보면 double dose clopidogrel 보다는 cilostazol을 추가하는 것이 PRU를 더 크게 감소시키는 것으로 보인다. 마지막으로 어떤 환자군에게 TAT를 적용해야 하는지의 문제는 크게 2가지 접근법을 취할 수 있다. 고전적으로 중재술을 전후로 한 시기에 항혈소판 요법을 강력하게 적용할 필요가 있는 환자(예, STEMI 환자, 스텐트 혈전증 환자, DM 환자, 여러 혈관에 긴 스텐트를 삽입한 환자)가 있다. 즉, 고위험군 환자에게는 TAT를 적용할 필요가 있다. 그러나 요즘 들어서는 이 같은 고위험군 외에 high-PPR을 보이는 환자군에게 TAT를 적용할 필요가 있다는 자료가 더 많이 누적되고 있다. 그렇지만 PPR을 근거로 TAT 적용여부를 확정하기 위해서는 시간을 두고 GRAVITAS 연구(235 기준)와 TRIGGER PCI 연구(200 기준) 결과를 지켜볼 필요가 있다. 만약 이 두 연구를 통해 확정적인 결론이 도출된다면, 기존의 TAT 치료관행도 고위험군 환자를 기반으로 한 판단에서 PPR을 기반으로 한 판단으로 전환될 것이다. 서정원 교수 : 지적해주신 바와 같이 PPR은 여러 위험인자 중 하나이다. surrogate marker로 사용되고 있는 LDL과 같이 PPR도 앞으로 surrogate marker로 사용될 가능성은 있지만 구체적인 내용은 대규모 임상연구가 종료되어야 알 수 있을 것이다. 조명찬 교수 : 근거는 없지만 PCI 이후 PPR이 매우 낮아서 스텐트 혈전 발생 위험이 낮다면 TAT를 적용하지 않고 DAT만 적용해도 될 것인지가 의문이다. Tailored therapy의 개념을 이해한다는 것은 역설적으로 이러한 부분까지 설명할 수 있어야 하지 않을까라는 생각이 든다. 좌장 : 같은 생각이다. 즉, 비용문제만 해결된다면 당연히 PPR 기반의 관리가 실시되어야 한다고 생각한다. DAT라고 해서 모두 불안해할 필요가 없다. 반대로 TAT를 처방한다고 모두 안심할 수도 없다. 중요한 것은 치료후 혈소판의 잔존 활성도이다. 강연에서 언급되지는 않았지만 lowest tertile의 PRU 값 범위는 184 미만인데, 이 정도 수준에서는 혈전 위험성은 없다. 오히려 출혈 부작용을 염려해야 한다. 따라서 당연히 DAT를 처방해야 한다. 반대로 PRU 값이 265를 넘는 highest tertile에 속하는 환자는 DAT를 사용하면 위험하다. 따라서 TAT를 처방해야 하는 것이다. 소수의 환자는 TAT를 처방한다고 하더라도 여전히 PRU가 높기에 TAT라고 하더라도 완벽하게 예방할 수 없다. 이러한 측면에서 PRU를 기반으로 한 혈소판 억제제 처방이 필요하다는 것이다. 채인호 교수 : DM 환자에서 75% 정도가 hypo-responder라고 했는데, CROSS-VERIFY 코호트에서는 고위험군인 DM 환자의 비율이 어느 정도되는가? 박경우 교수 : hypo-responder와 normal-responder를 비교해보면, normal-responder에서는 DM 환자가 약 25%를 차지하고 있고, hypo-responder에서의 DM 환자는 35~40% 정도되기 때문에 분명 차이는 있다. 김원 교수 : DM 혹은 신기능에 따라 임상적으로 MACE에서 차이가 있는가? 서정원 교수 : 하위군 분석을 종료하지 않아 지금은 단정적으로 말씀드리기 어렵다. CRF 환자에서는 출혈도 쉽게 발생하고, 혈전도 쉽게 형성되는 특이한 환자군으로 알려져 있다. 김원 교수 : 또 하나 언급하고 싶은 것은, 엄격한 측정을 할 경우 하루 중 언제 측정한 것인지, 무엇을 섭취한 후 측정했는지에 따라 결과에 영향을 줄 수 있을 것이란 생각이 든다. 그래서 개인적으로 찾아봤는데, 일중 변화를 조사한 연구나 내피세포 기능과의 관계를 직접적으로 측정한 연구는 없어 연구의 가치가 있다고 생각된다. 서정원 교수 : 약효는 2주 정도면 안정화가 되지만, 약효와 별개로 환자의 혈소판 반응성은 계속 변화하기 때문에 연구주제로 흥미로울 것 같다. 박경우 교수 : 혈소판 반응성을 ex vivo로 살펴보는 측면에서는 로딩 후 6시간이 경과했다면 그 효과는 충분하게 측정할 수 있다고 알려져 있다. 권택근 교수 : 혹시 연구를 진행하면서 ACS 환자군만 따로 분석한 자료가 있는지가 궁금하다. 서정원 교수 : 하위군 분석을 실시했었는데, 결과에서는 큰 차이가 없었다. 흥미롭게도 ACS 환자군의 경우 혈소판 반응성은 감소했지만, 결과에 나쁜 영향을 미칠 수 있는 심박수가 유의하게 상승했다. 6개월 째 추구 관찰에서 TAT 군은 beta-blocker 를 유의하게 더 많이 사용함에도 불구하고, 심박수가 DAT 군에 비해 유의하게 증가했다. 채인호 교수 : 새로운 약물이 한국에도 도입될 예정인데, 투약량이 한국인에서도 적합할 것인지가 의문이다. 코카시안인에서 출혈 합병증이 꽤 많은 것으로 알려졌고, 효과 못지않게 부작용 또한 우려할 부분이기 때문이다. 좌장 : 동양인을 대상으로 하여 적정 용량을 탐색하는 prasugrel 연구가 마무리 단계에 있다. 이 연구에서는 용량을 달리하여 잔여 혈소판활성을 비교하였는데, 분석만 남겨두고 있는 상황이고 결과가 밝혀지면 용량 문제는 해결될 것이다. 개인적으로 로딩 용량은 60보다는 30mg으로, 유지용량은 10 보다는 5mg으로 귀결될 것으로 예상한다. 서정원 교수 : 예전에는 혈전증만을 주로 염두에 두었으나, 요즘 들어서는 출혈에 대한 관심도가 높아지면서 이슈화되고 있다. 이러한 관점에서 prasugrel과 ticagrelor은 사실 문제를 일으킬 소지가 있다. 그러나 cilostazol은 어떤 연구에서도 출혈을 증가시킨다는 보고는 없었다. 동물실험이긴 하지만 정영훈교수의 문헌리뷰에서도 AGML이 있는 쥐에서 cilostazol은 오히려 치유과정을 돕는다고 하였다. 따라서 출혈과 관련해서 cilostazol은 혈소판 반응성을 낮추면서 출혈위험이 증가하지 않는 약제로 가능성이 있다고 생각되고 있다. 좌장 : 이전에도 언급되었지만 cilostazol이 묘미가 있는 것이 바로 이 같은 점이라 할 수 있다. 전통적인 DAT, 2배용량 clopidogrel, prasugrel과 ticagrelor을 비교해보면, cilostazol이 출혈과 항혈전 효과 사이의 적절한 절충점에서 작용하는 것으로 보인다. Prasugrel과 ticagrelor가 도입된다고 하더라도 가격, 출혈 위험등 변수가 있기에 시장에 안착하기 까지는 시간이 걸릴 것으로 생각된다. 조명찬 교수 : 실제로 cilostazol 자체로는 강력한 항혈소판 제제가 아닐 수 있지만 항혈소판 효과 이외에 다른 부가적인 효과가 있다. 따라서 primary outcome의 감소에 반드시 항혈소판 효과만 작용하는 것이라 보기는 어렵고 다른 효과가 함께 작용한 것으로 생각된다. 김원 교수 : CILON-T 연구에서 primary outcome이 negative로 나와 이에 대한 정확한 해석이 필요하다. 서정원 교수 : 그동안 항혈소판에 관한 연구에서 primary outcome은 모두 angiographic outcome 으로 나타냈었다. 그러나 CILON-T 연구에서는 angiographic outcome 이 아니라 임상적 결과(hard endpoint+TLR)를 primary outcome으로 지정하였다는 것이 큰 차이점이다. TLR을 primary outcome에 포함시킨 이유는 이전에 말씀드린 neointima를 감소시키는 효과를 반영했기 때문이다. 결과가 부정적으로 도출되어 실망스럽기는 하지만, 이전 연구들과 같이 angiographic outcome 을 따로 분석하면 일맥상통하는 결과를 얻을 수 있을 것 같다. 또한 hard endpoint만 놓고 보았을 때 통계적으로 충분한 검증력을 가진 것은 아니므로, CILON-T 연구결과 MI, 스텐트혈전증 감소에 효과가 없다고 단정짓기는 이르다고 판단된다. 좌장 : 이전 연구의 기대 퍼센티지를 기반으로 도출된 샘플 규모가 1,000명이었다. 그러나 임상적 효과를 측정하기에는 더 큰 규모의 샘플이 요구되는 것으로 생각된다. 또한 PRU 값은 감소하는데 사건 발생률이 동반감소 하지 않는 이유는 두 가지로 설명될 수 있다. 즉, TAT를 처방함에도 불구하고 상당수의 hypo-responder가 있음이 드러났고, 저체중 여성에게 cilostazol을 투약하자 심박수가 크게 상승하였다. 이 같은 데이터를 통해 저체중 여성보다는 몸집이 큰 남성이나, tachycardia 등이 수반되지 않는 여성에게 cilostazol을 투약한다면 더 좋은 효과를 볼 수 있을 것으로 기대된다. 박경우 교수 : 실제로 PLATO나 CURRENT-OASIS와 같은 연구에서도 상대적 위험감소(RRR)가 15~20% 정도이며, 이 정도 통계치를 얻기 위해 필요한 대상자수는 8,000~17,000명 정도이다. CILON-T 연구에서도 primary endpoint가 8.5%와 9.2%로 0.7% 정도 차이가 있고, RRR은 10% 정도 차이가 있다고 보는데, 임상적으로 유의한 차이를 보이기 위해서 필요한 대상자 수는 10,000명이라는 계산이 나온다. 그나마 PLATO 같은 연구에서는 고위험군(ACS 환자군)을 대상으로 실시한 것이고, PCI 대기자와 같이 고위험군이 아닌 환자를 대상으로 할 경우에는 더 많은 대상자가 필요할 것으로 예상된다. 따라서 이를 실제적으로 입증하기는 어려울 수 있다. ■ |
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