내인성 항섬유화 인자 (HGF와 BMP-7)에 의한 복막 섬유화의 보호

당뇨병, 고혈압 등의 전신 질환이나 사구체 신염 등에 의해 신장 기능이 저하되는 만성 신부전 환자의 수가 전세계적으로 증가되고 있다. 이들 환자가 말기 신부전증 상태에 이르면 신장 이식이나 투석 치료를 받게되는 데, 복막 투석은 기계 및 병원 의존성 없이 환자 자신이 직업 등 일상생활을 그대로 유지할 수 있다는 가장 큰 장점이 있고 혈액 투석 중의 빈번한 저혈압, 부정맥 또는 동정맥루의 문제점이 있는 환자들에서 중요한 치료 방법이다. 복막 투석 환자는 자신의 복막을 생체 투석막 즉, “living dialysis membrane"으로 평생에 걸쳐 사용하여야 하기 때문에 수분 및 요독 제거의 기능이 잘 유지되고 있는 건강한 복막은 성공적인 복막투석의 필수 불가결한 사항이다. 하지만, 오랜 기간 복막투석을 하게 되면 복막이 구조적으로 두꺼워지면서 섬유화가 되고, 기능 저하가 발생되기도 한다. 투석 환자에서 복막손상의 기전은 복막투석액의 삼투압을 유발하기 위하여 불가피하게 사용하게 되는 고포도당, 산성 pH, 포도당부산물 (glucose degradation products, GDP)과 같은 투석액의 문제와 더불어 염증반응과 관련된 여러가지 싸이토카인, 성장인자들의 복합작용으로 생각되고 있다.

최근 투석 환자의 생존율이 증가되면서, 복막을 건강하게 유지할 수 있는 방법에 대한 관심이 증가되고 있는데 본 실험실에서는 이에 관한 주제로 지속적인 연구를 수행하고 있다. 이번에 발표한 논문은 복막 투석액의 주요 성분인 고포도당 자체가 복막의 손상을 유발하는 지, 그 특징은 무엇이며, 이를 역전시킬 수 있는 방법은 없는 지에 관한 기초 실험 연구로, 조직 손상의 초기 단계로서 세포 표현형 변화, 특히, 상피-중간엽 세포이행 (Epithelial-to-Mesenchymal Transition, EMT)의 의의와 항섬유화 인자의 치료 효과를 조사한 것이다.

배양 세포와 동물 모델에서 고포도당 자체는 가역적인 EMT 및 복막 섬유화를 유발하였고, 항섬유화 인자인 HGF (hepatocyte growth factor)와 BMP-7 (bone morphogenic protein-7) 를 적절한 시기에 투여한 경우 의의 있는 복막 보호 효과를 관찰하였다.

본 연구 결과는 복막 투석 환자에서 복막 손상의 임상적인 증상이 발생되기 이전에 투석액으로부터 복막 세포 EMT의 지표들을 조사하여 침습적인 검사없이도 복막 기능 부전의 조기 진단이 가능 할 수 있다는 것과 치료목적으로 HGF와 BMP-7의 투여가 가능할 것을 시사하고 있다. 이러한 항섬유화 인자의 효과에 관해서는 향후 환자들 대상으로 수행된 연구에서 각각의 물질에 대한 안정성, 효과 및 경제성에 대한 검증 후 실제로 임상에 적용될 수 있을 것으로 사료된다.

연강 학술상을 수상소식을 처음 들은 것은 유럽신장학회장에서였습니다. 학회장에서 접한 복막투석에 관한 강의에 본 수상 논문이 여러 번 인용되어 그 동안의 고생이 보상되는 듯 뿌듯한 심정이었는데, 다음날 새벽에 이렇게 영광스런 소식까지 듣게 되어 더욱 즐겁고 감사했습니다.
특히 최근 전세계적으로 만성신장병이 유행처럼 증가하고 있고, 한국에서도 말기 신부전의 환자수가 증가하고 있어 이 분야에 관한 문제 제기가 절실한 시점입니다. 그런 시점에 복막투석에 관한 논문이 선정되어 논문에 관심을 가져주신 것에도 감사드리고 아울러 이것을 계기로 신장질환에 대한 심각성과 환자들의 고통이 널리 알려졌으면 합니다. 말기신부전을 진단받는 환자들은 복막투석이나 혈액투석, 신장이식을 해야 생명을 유지할 수 있습니다. 일단 환자가 복막투석을 하게 되면 복막은 그 환자에 있어서 콩팥을 대신하는 가장 중요한 장기 중의 하나가 됩니다. 그럼에도 불구하고 아직까지 복막의 손상의 기전에 대한 이해는 불충분한 상태이고 섬유화를 억제할 수 있는 방법도 증명된 것이 없는 상태로, 오랜 기간의 복막투석을 하다가 복막이 더 이상 기능을 못하게 되면 그 환자는 복막 투석을 중단하게 됩니다. 실제로, 본 연구 결과가 발표되기 이전에는 동물 실험 및 임상 연구 결과를 바탕으로 복막 섬유화는 한번 발생되면 다시 되돌릴 수 없는 비가역적인 과정으로 간주되었습니다.
이런 이유로 복막 손상의 초기 단계인 세포의 표현형 변화, 특히 EMT (epithelial-to- mesenchymal transition) 현상을 배양 세포와 동물 모델에서 조사하고, 조기 변화를 target으로 한 복막 섬유화의 치료 효과를 검증한 것에 본 논문의 의의가 있다고 할 수 있겠습니다. 본 연구는 포도당 자체가 복막의 EMT와 섬유화를 일으킨다는 것, 그 과정은 가역적이라는 것, 내인성 항섬유화 인자 특히, BMP-7의 복막 보호 효과 등 몇몇 새로운 소견을 세계 최초로 밝힌 논문입니다. 이 연구에서 밝혀진 소견과 이화여대 신장내과에서 수행되고 있는 복막 섬유화의 기전 및 치료법에 관한 연구들이 향후 임상적으로 적용되고 환자들의 수명과 삶의 질을 향상시키는 데 적용될 수 있기를 간절히 바라는 마음입니다.

본 논문을 포함한 여러 실험에서 직접 같이 실험을 수행한 신경숙, 김정혜 연구원께 감사의 마음을 전합니다. 늘 큰 힘이 되어주었던 가족들과 또 다른 가족인 이화여대 신장내과 윤견일 교수님, 최규복 교수님, 김승정 교수님, 류동열 교수님께 감사드립니다. 무엇보다도 기초연구를 할 수 있도록 도와주시고, 연구에 어려움이 생겨서 포기하고 싶을 때마다 격려와 힘을 주셨으며, 교수님의 끊임없는 환자와 연구에 대한 열정으로 무한한 가르침을 주신 강덕희 교수님과 이 기쁨을 함께 하고 싶습니다.

감사합니다.